PROJET PROVIR

Le projet PROVIR est porté par le CHU Hôpitaux de Bordeaux

CONTEXTE

Chez des patients HIV+ en succès thérapeutique de cART, les essais de vaccination impliquant notamment la stimulation des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques sont restés sans succès jusqu’à maintenant. Les épitopes CTL sont en effet variables entre les virus circulants et les virus archivés d’une part et la présentation de ces épitopes par les allèles HLA de la population doit être prise en compte de façon plus large d’autre part.

Provir/Latitude 45 a pour but de définir des épitopes CTL conservés dans l’ADN archivé de patients en succès de traitement antirétroviral présentables par les allèles dominants de la population investiguée.

“Avec ce projet est abordée une nouvelle perspective vaccinale où l’on tient compte de la génétique immunitaire du patient et des antigènes viraux archivés qu’il est en capacité de reconnaître grâce à ses allèles HLA. Cette stratégie sous-tend l’émergence d’un vaccin individualisé.”

Hervé FLEURY

Chef de service du laboratoire de Virologie et USB, Chef du pôle de Biologie et Pathologie du CHU de Bordeaux

MÉTHODES

Environ 200 patients ont été recrutés à Bordeaux, Rio de Janeiro, Montreal, Lima et Baltimore. Les allèles HLA ont été déterminés par Biologie Moléculaire et les séquences provirales HIV-1 analysées par Sanger et NGS.

Les données de séquences et l’identité des allèles HLA ont été traitées par un logiciel qui, en tenant compte des épitopes CTL de la base de Los Alamos et du simulateur de l’IEDB, a produit une liste d’épitopes présentables par les allèles avec une affinité théorique très élevée.

Dans une phase plus récente, les séquences d’ADN proviral ont été comparées dans deux compartiments, sang et intestin, grâce à une coopération avec la biothèque du CHUM à Montreal.

Enfin, de janvier 2019 à janvier 2020, 41 patients infectés par HIV-1 et sous ART efficace, ont été investigués au CHU de Bordeaux pour leur réactivité ELISPOT vis-à-vis des peptides sélectionnés.

RÉSULTATS

Une proposition vaccinale a été faite (HFVAC) qui regroupe 15 peptides présentables par les allèles dominants de la population investiguée.

La comparaison des ADN proviraux entre sang et intestin a montré qu’ils étaient très proches et qu’il n’y a pas de compartimentalisation du virus, du moins au stade chronique sous ART. Parmi les 41 patients investigués par ELISPOT, 69% ont présenté une réactivité face à HFVAC ce qui est très largement supérieur à la réactivité observée à J0 dans certains essais vaccinaux peptidiques comme Vacc-4X.

Le travail a permis aussi de dégager des résultats collatéraux ; en effet, l’analyse de la base de données de séquences HIV du laboratoire dans la perspective du projet nous a permis de détecter un nouveau CRF, le CRF98_cpx.

PERSPECTIVES

La fin du programme financé par MSDAVENIR correspond à la phase animale ; celle-ci est orientée vers des souris humanisées. Les souris humanisées hébergent des cellules T CD4+ et CD8+ humaines ; l’allèle de présentation est le HLA A*02 :01 c’est à dire l’allèle dominant de la population humaine investiguée dans la cadre de Provir. Les souris vaccinées par HFVAC doivent donc développer une réponse cytotoxique mesurée par ELISPOT ; ce sera la dernière étape du programme annoncé dans le cadre de Provir.

PUBLICATIONS

1. Patricia Recordon-Pinson, et al. Phylogenetic analysis of HIV-1 archived DNA in blood and gut-associated lymphoid tissue in two patients under antiretroviral therapy. Gut Pathog. 2021; 13:20.

2. Hervé Fleury, et al. ART-Treated Patients Exhibit an Adaptive Immune Response against the HFVAC Peptides, a Potential HIV-1 Therapeutic Vaccine (Provir/Latitude 45 Study). Viruses. 2020; 12(11):1256.

3. Camille Tumiotto, et al. Provir/Latitude 45 study: A step towards a multi-epitopic CTL vaccine designed on archived HIV-1 DNA and according to dominant HLA I alleles. PLoS One. 2019; 14(2): e0212347.

4. Brunna M. Alves, et al. Estimating HIV-1 Genetic Diversity in Brazil Through Next- Generation Sequencing. Front Microbiol. 2019; 10:749.

BREVET

Brevet Francais FR 1859054 – 01/10/2018 : Méthode pour le traiter une infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Étendu en brevet Européen EP3860649A1·2021-08-11 : Method for treating a human immunodeficiency virus infection.