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PROJET ADIM

Ce projet est porté par le laboratoire PMOI, l’université du littoral Côte d’Opale, l’université de Lille et le fonds de dotation CHRU Lille

“Avec le soutien de MSDAVENIR et la réalisation du projet ADIM, nous espérons ouvrir des perspectives novatrices dans la prise en charge du vieillissement ostéoarticulaire en général et dans l’ostéoporose post-ménopausique en particulier. Plus largement, la mise en évidence des propriétés locales et générales de ce nouveau tissu adipeux, devrait conduire à une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques au cours d’autres maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité et permettre d’ouvrir de nouvelles approches thérapeutiques.“

Pr PACCOU Julien
Coordinateur du projet ADIM

ADIMOS – Pr Julien PACCOU

CONTEXTE & OBJECTIFS

Il est nécessaire de développer de nouveaux outils pour améliorer la détection des patientes ménopausées à risque de fracture. Nous pensons que l’utilisation d’un outil non-invasif, non-irradiant et facilement accessible est indispensable. L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) représente la technique de choix et elle permet l’évaluation de l’Adiposité Médullaire (Ad Méd.) qui a un rôle fondamental dans le microenvironnement osseux et un lien inverse avec les valeurs densitométriques.

Nous avons débuté en octobre 2018 une étude cas-témoins ayant pour but d’évaluer l’association entre l’Ad Méd. et les fractures ostéoporotiques chez des femmes ménopausées en comparant le niveau d’Ad Méd. de patientes avec au moins une fracture récente (cas) à un groupe de patientes sans fracture (témoins). La mesure quantitative d’Ad Méd a été mesurée au rachis lombaire par la méthode Dixon. Les patientes ont toutes eu une évaluation de la densité minérale osseuse et de la composition corporelle par absorptiométrie biphotonique à rayons X et des prélèvements sanguins avec constitution d’une sérothèque.

RÉSULTATS

Les inclusions se sont achevées en juin 2021 et les résultats de cette étude seront présentés en communication orale à la journée MSDAVENIR de novembre 2021.

PUBLICATION RÉCENTE

Paccou J, Penel G, Chauveau C, Cortet B, Hardouin P. Marrow adiposity and bone: Review of clinical implications. Bone. 2019 Jan;118:8-15.

ADIMetabone – Dr Stéphanie LUCAS

CONTEXTE

La quantité d’adipocytes de la moelle osseuse augmente dans différents types d’ostéoporose. La proportion d’adipocytes médullaires est notamment bien corrélée aux taux d’hémoglobine glyquée dans l’ostéoporose des sujets obèses et diabétiques de type 2 dont la qualité osseuse est défectueuse. Ces données sous-tendent l’implication des adipocytes médullaires dans la fragilité osseuse encore mal comprise de ces maladies métaboliques. Le projet ADIMetabone a pour objectif de définir si des facteurs métaboliques tels que l’hyperglycémie et le stress oxydant régulent les activités sécrétrices des adipocytes médullaires et interfèrent avec la formation osseuse assurée par les ostéoblastes. Dans ce contexte, nous étudions plus spécifiquement l’impact des remaniements de la matrice extracellulaire (MEC) produits par des adipocytes médullaires en condition hyperglycémique sur les mécanismes de l’ostéogenèse à partir :

  1. de cellules mésenchymateuses stromales médullaires, précurseur commun aux ostéoblastes et aux adipocytes, issues de plusieurs donneurs humains ;
  2. du modèle murin d’ovariectomie qui développe une obésité et un état pré-diabétique ;
  3. d’échantillons obtenus lors de la pose de prothèse de genou de patientes post-ménopausées (protocole MEDADIPO, NTC0367883).

RÉSULTATS

Notre première étude a déterminé que les adipocytes médullaires différenciés in vitro répondent à une élévation de la concentration de glucose et des taux de ROS en modifiant leur phénotype et leur capacité de sécrétion d’adipokines vers un profil défavorable à l’os.

Notre seconde étude a permis de caractériser un nouveau modèle de MECs produites par les adipocytes médullaires cultivés à faible et forte concentration de glucose. Plusieurs analyses biochimiques confirment la bonne intégrité des MECs après élimination des adipocytes ainsi qu’une modification de leur composition en fonction de la concentration de glucose. Les MECs adipocytaires favorisent l’adhésion et la prolifération des cellules précurseurs sans modifier leur différenciation en ostéoblastes. Toutefois les ostéoblastes générés sur MECs adipocytaires produisent une quantité plus réduite de minéral qui présente par ailleurs plusieurs altérations de qualité par rapport aux contrôles. Ces altérations diffèrent de celles provoquées par la plus forte concentration de glucose seule, suggérant ainsi que les adipocytes médullaires compromettent la qualité osseuse dans l’ostéoporose.

La poursuite de nos travaux met en évidence que les adipocytes médullaires obtenus in vitro ou ex vivo (après isolement du modèle murin d’ovariectomie et de patientes ménopausées) produisent des composants matriciels différents des cellules médullaires environnantes et/ou des adipocytes non médullaires. L’expression de ces composants sera analysée 1) en lien avec la qualité osseuse chez les souris ovariectomisées après amélioration de leurs défauts d’homéostasie glycémique et 2) en fonction de plusieurs paramètres métaboliques mesurés chez les patientes post-ménopausées.

A terme, ce projet translationnel définira si les activités des adipocytes médullaires sont régulées par facteurs métaboliques et permettra l’élaboration de nouvelles stratégies de prise en charge de la fragilité osseuse dans l’ostéoporose.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Entz L, Falgayrac G, Chauveau C, Pasquier G, Lucas S. The extracellular matrix of human bone marrow adipocytes and glucose concentration differentially alter mineralization quality without impairing osteoblastogenesis. Submitted for revision to Bone Reports.

2. Lucas S, Tencerova M, Weid Bvd, Andersen TL, Attane C, Behler-Janbeck F, Cawthorn WP, Ivaska KK, Naveiras O, Podgorski I, Reagan MR and van der Eerden CJ. (2021) Guidelines for Biobanking of Bone Marrow Adipose Tissue and Related Cell Types, the Biobanking Working Group for the International Bone Marrow Adiposity Society. (BMAS) Front Endocrinol. 12:744527. doi: 10.3389/fendo.2021.744527

3. Rharass T, Lucas S. (2019) High Glucose Level Impairs Human Mature Bone Marrow Adipocyte Function Through Increased ROS Production. Front Endocrinol 10:607. doi:10.3389/fendo.2019.00607.

LIPIDOs – Dr Alexandrine DURING

CONTEXTE & OBJECTIFS

Les lipides sont des acteurs clés de la physiologie osseuse, notamment lors de l’initiation du processus de minéralisation.

Qu’en est-il de pathologies osseuses telles que l’ostéoporose (OP) dont la perte osseuse est associée à une augmentation de l’adiposité médullaire ? Quels types de lipides sont augmentés ? Quelles en sont les conséquences sur l’os ? L’hypothèse ici est qu’il y aurait une dérégulation intra-osseuse d’une ou plusieurs voie(s) métabolique(s) associée(s) aux lipides qui jouerai(en)t un rôle dans cette perte osseuse.

Ce projet représente une forte originalité via son approche locale, de par la caractérisation des lipides dans 2 compartiments de l’os : la moelle et le tissu minéralisé. Ce projet représente une forte originalité via son approche locale, de par la caractérisation des lipides dans 2 compartiments de l’os : la moelle et le tissu minéralisé. Nos travaux préliminaires, réalisés chez la ratte ovariectomisée OVX (modèle d’OP post-ménopausique), ont par ailleurs montré des modifications locales de la composante lipidique dans les fémurs OVX à 9 mois post-ovariectomie (stade avancé), en particulier, l’augmentation des 2 indices (16:1/16:0 et 18:1/18:0) de l’activité Δ9-désaturase ; une enzyme impliquée dans une variété de troubles métaboliques, incluant l’obésité, la résistance à l’insuline, le diabète, la stéatose hépatique, l’inflammation et l’athérosclérose.

Les principaux objectifs du projet sont :

RÉSULTATS

Dans ce projet, l’effet « OVX » est étudié à des stades précoces du développement de la perte osseuse (1, 3 et 5 mois post-ovariectomie) et l’effet « vieillissement » à 6, 12 et 18 mois d’âge.

Les premiers résultats confortent notre étude préliminaire, à savoir l’augmentation des deux ratios 16:1/16:0 et 18:1/18:0 dans les fémurs des rattes OVX, comparé aux rattes témoins pour un stade donné, mais aussi avec l’âge des rattes. Deux corrélations ont pu être établies entre différents paramètres biochimiques et physiques : 1) une relation inverse entre la quantité des lipides totaux présents dans la moelle osseuse et l’épaisseur trabéculaire et 2) une relation positive entre le rapport 18:1/18:0 et le taux de porosité de l’os cortical des fémurs. En parallèle, les fluides médullaires des tibias sont à l’étude concernant les produits de sécrétion d’origine adipocytaire. Parmi eux, nous avons pu observer une augmentation marquée du taux de l’adiponectine dès le stade de 1 mois post-ovariectomie, qui se poursuit aux deux autres stades. A noter que le taux sérique d’adiponectine pourrait refléter l’activité des adipocytes médullaires. Le projet suit son cours et des analyses génétiques par micro-array des fractions « adipocytes » et « ostéocytes » isolées à partir de la moelle des tibias devraient démarrer très prochainement.

PERSPECTIVES

Ce travail devrait nous conduire à une meilleure compréhension de la composante lipidique locale dans la physiopathologie de la perte osseuse et l’identification de nouveaux biomarqueurs relevant du statut lipidique avec une valeur discriminante élevée pour l’OP.

PUBLICATIONS

1. During A, Coutel X, Bertheaume N, Penel G, Olejnik C. Long term ovariectomy-induced osteoporosis is associated with stearoyl-CoA desaturase indexes in rat femur. Calcif. Tissue Inter. (2020) 106:315-324.

2. During A. Osteoporosis: A role for lipids. Biochimie. (2020) 178:49-55.

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