PROJET I-TRANSPLANT

Ce projet est porté par la fondation de l’AP-HP pour la recherche

CONTEXTE

Définition des trajectoires d’évolution pour identifier des profils de risque de patients transplantés

L’avantage de l’approche basée sur des trajectoires comparées aux analyses traditionnelles est sa capacité à cartographier l’évolution fonctionnelle des greffons et à classifier les patients dans des groupes distincts, mutuellement exclusifs. Ainsi nous faisons l’hypothèse qu’identifier les profils d’évolution des maladies chroniques sans à priori, et investiguer si ces profils se manifestaient de manière similaire à travers de nombreux cohortes et pays, pourrait apporter une compréhension profonde sur l’universalité potentielle de différentes pathologies, comme le rejet, ses déterminants, et ses associations avec des événements de santé. Nous avons finalisé deux études (en transplantation rénale et cardiaque) et nous avons démarré le travail en transplantation pulmonaire.

• Étude des trajectoires en transplantation cardiaque : identification et caractérisation des trajectoires de coronaropathie des greffons cardiaques afin d’apporter des éléments permettant de mieux stratifier son risque, grâce à l’identification de ses facteurs prédictifs, pour améliorer sa prévention. Ce projet a nécessité la collaboration de 4 centres : HEGP, Hôpital La Pitié Salpêtrière, Leuven (Belgique) et Sinaï Medical Center Los Angeles sur 609 patients transplantés entre 2004 et 2015 (Loupy et al., 2020).

• Étude internationale des trajectoires de fonction en transplantation rénale comprenant 14 132 receveurs de greffes rénales parmi lesquels 2 509 provenaient de sept essais contrôlés randomisés et 11 623 de centres européens et américains. Nous avons identifié pour la première fois huit trajectoires distinctes d’évolution de la fonction rénale à long terme et avons conclu que ces trajectoires étaient différentes selon plusieurs aspects liés au donneur, au receveur, aux paramètres cliniques, immunologiques et histologiques qui peuvent être déterminés précocement après la greffe. De manière particulièrement notable, nous avons démontré que les huit trajectoires et leurs déterminants étaient très similaires dans 15 cohortes distinctes en Europe et aux États-Unis (Reynaud et al., 2020).
• Implications cliniques des études de trajectoires : développement d’une application en ligne qui renforce le potentiel d’une évaluation du patient basée sur des trajectoires à un temps précoce après la greffe pour prédire l’évolution du DFGe au long cours et la progression vers l’IRT dans les essais cliniques. En conséquence, dans le but de rendre possible un suivi du patient basé sur les trajectoires, nous avons développé une application en ligne permettant aux cliniciens de prédire le futur probable et personnalisé de la fonction rénale d’un patient donné, ainsi que le risque associé d’échec de greffe.

“Le projet iTRANSPLANT a l’ambition de développer pour la première fois en transplantation un système de diagnostic de précision en temps réel basé sur l’intelligence artificielle afin de délivrer aux patients des soins personnalisés et efficients, et d’améliorer leur qualité de vie et leur espérance de vie. Le soutien de MSDAVENIR au projet iTRANSPLANT permettra de répondre à un enjeu de santé majeur par le biais du développement d’outils numériques basés sur l’intelligence artificielle dédiés aux patients transplantés d’organe.“

Pr Carmen LEFAUCHEUR & Pr Alexandre LOUPY
CHU Saint-Louis & CHU Necker

OBJECTIFS & RÉSULTATS

Evaluation des biomarqueurs non invasifs (dd-cfDNA) pour le dépistage des rejets de greffons rénaux et création d’un score probabilistique intégratif du rejet

Le diagnostic du rejet en transplantation rénale repose actuellement sur l’étude histologique de la biopsie du greffon, un acte diagnostique invasif et coûteux. Le développement de nouveaux biomarqueurs non invasifs tels que la fraction d’ADN libre circulant du donneur (dd-cfDNA) a ainsi émergé. L’objectif de notre étude est de développer un score intégratif comprenant l’ensemble des variables usuelles pour le dépistage du rejet de greffon et d’étudier la valeur additionnelle du dd-cfDNA. Notre étude inclue 1028 biopsies phénotypées en accord avec la classification internationale pour le rejet de Banff 2019. La fraction de dd-cfDNA plasmatique en continue est significativement indépendamment associée au rejet en analyse multivariée (p<0.0001). Son intégration au sein d‘un modèle de régression incluant le dd- cfDNA et des variables biologiques et immunologiques augmentent la discrimination du même modèle sans dd-cfDNA (AUC=0.83 vs 0.81 p=0.024) avec une bonne calibration démontrant sa valeur additionnelle par rapport aux variables usuelles.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Raynaud M., Aubert O., et al., Lancet Digit Health 2021. Published online October 27, 2021.

2. Raynaud M., et al., Kidney International 2021. 99:186-97 3. Loupy A., et al., J. Circulation 2020. 141(24):1954-67.