PROJET SIGNALOPATHIES

Soigner les Signalopathies.

Ce projet est porté par l’Université Paris Cité.

CONTEXTE

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse sont des troubles génétiques rares définies par une hypertrophie tissulaire qui peut être localisée ou généralisée, affectant à la fois la croissance latitudinale et longitudinale. Les mutations ne sont pas héréditaires mais surviennent au cours de l’embryogenèse conduisant au mosaïcisme somatique. Les gènes impliqués dans les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse ne sont pas bien caractérisés mais concernent majoritairement la voie de signalisation RAS/PIK3CA/AKT/mTOR, acteur majeur de la croissance et de la prolifération cellulaire. Par conséquent, le terme général de signalopathie a été inventé pour regrouper ces maladies, dont les manifestations pathologiques peuvent couvrir un large spectre allant des anomalies vasculaires sporadiques aux crises d’épilepsie. En raison de la variabilité de la présentation clinique, leur prévalence exacte est encore inconnue.

Actuellement, médecins et patients sont confrontés à de multiples difficultés. Premièrement, en raison du mosaïcisme (c’est-à-dire que seules certaines parties du corps sont affectées), l’identification des variants est un véritable défi et nécessite un dépistage par séquençage profond. Deuxièmement, l’évaluation radiologique de la zone touchée est fondamentale mais complexe en raison de leurs difformités, des couches tissulaires impliquées et de leur localisation anatomique. Troisièmement, en raison de nos connaissances limitées sur la physiopathologie de ces troubles, il n’existe pas de traitements spécifiques. Les patients atteints de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse reçoivent majoritairement des soins de support basés sur la chirurgie de réduction et de mutilation, entraînant des handicaps invalidants aux conséquences sociales délétères caractérisées par un taux élevé de décrochage scolaire des enfants, une désocialisation mais aussi des décès prématurés.

OBJECTIFS

Nous avons démontré que nous pouvions créer des modèles murins d’hypercroissance dysharmonieuse, identifier et repositionner un médicament en cours de développement en oncologie et passer rapidement à une application Clinique, ainsi que définir les mécanismes d’action et les biomarqueurs.

Dans cette proposition, nous visons à transformer la prise en charge des patients atteints de syndromes de croissance disharmonieuse. Dans ce projet, nous allons :

1. Comprendre la physiopathologie de ces troubles permettant une médecine de précision
2. Envisager de nouvelles thérapies avec le repositionnement des médicaments
3. Décrire l’histoire naturelle de ces troubles
4. Améliorer la prise en charge de ces patients

RÉSULTATS

Cette proposition représente un exemple de recherche translationnelle du laboratoire au chevet du patient et vice et versa, bénéficiant directement aux patients. Ce projet à haut risque aura certainement des retombées dans différents domaines, dont l’hypercroissance dysharmonieuse mais aussi l’oncologie (basée sur la fréquence de ces mutations dans le cancer), le développement vasculaire, la neurologie des crises épileptiques ainsi que la reprogrammation cellulaire. Les résultats préliminaires très encourageants sont compatibles avec le calendrier que nous avons défini.

Pour relever ce défi, nous sommes deux lauréats ERC, experts de ces voies de signalisation, qui ont des compétences complémentaires, une expérience dans les modèles génétiques murins, les connaissances pour aborder la physiopathologie de ces syndromes et pour identifier des médicaments prometteurs.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Venot, Q. et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature 558, 540-546, doi:10.1038/s41586-018-0217-9 (2018).
2. Ladraa, S. et al. PIK3CA gain-of-function mutation in adipose tissue induces metabolic reprogramming with Warburg-like effect and severe endocrine disruption. Sci Adv 8, eade7823, doi:10.1126/sciadv.ade7823 (2022).
3. Morin, G. et al. Treatment of two infants with PIK3CA-related overgrowth spectrum by alpelisib. The Journal of experimental medicine 219, doi:10.1084/jem.20212148 (2022).  
4. Bonucci, M. et al. mTOR and S6K1 drive polycystic kidney by the control of Afadin-dependent oriented cell division. Nature communications 11, 3200, doi:10.1038/s41467-020-16978-z (2020).
5. Tighanimine K. et al. Glycerol-3-phosphate and Phosphoethanolamine homeostatic switch triggers senescence by rewiring lipid metabolism. Nature Metabolism, in press(2023).