PROJET ARBOGEN

Faire progresser la recherche sur la dengue sévère grâce à un suivi génomique des arbovirus à grande échelle

Ce projet est porté par l’IANRS-MIE.

CONTEXTE

La dengue est la principale arbovirose en termes de santé publique, causant chaque année environ 390 millions de cas et 2380000 AVCI (années de vie corrigées du facteur invalidité) (1-2). Une part importante de ce bilan est imputable à la dengue sévère, l’une des formes les plus graves observées chez les patients infectés par le virus de la dengue (DENV).

Plusieurs éléments suggèrent que les déterminants génétiques du virus jouent un rôle important dans la gravité de la dengue, notamment en influençant la pathogénicité du virus. Certains génotypes de la DENV (3) et à une échelle génétique inférieure, certaines mutations uniques (4) semblent être associés à une sévérité globalement accrue. À une échelle encore plus fine, il a été démontré que la diversité génétique intra-hôte du virus varie en fonction de la présentation clinique chez les patients atteints de dengue (5). La génétique du virus peut également affecter la gravité de la dengue de manière indirecte, en limitant l’efficacité des outils visant à contrôler la maladie, y compris le diagnostic, le traitement et la vaccination.

Malgré la valeur des données de génomique virale pour étudier les déterminants de la sévérité de la dengue et informer les actions de santé publique, et bien que la capacité de séquençage ait augmenté avec la pandémie de Covid-19, la diversité génétique du virus de la dengue restent peu documentée. Moins de 14000 génomes complets de DENV sont actuellement accessibles au public, un nombre ridiculement bas comparé aux millions de génomes du SARS-CoV-2 produits au cours des dernières années. Cette lacune nuit gravement à la recherche sur le virus de la dengue et la maladie qu’il provoque et se traduit par un manque alarmant d’informations permettant de guider les stratégies de santé publique dans la lutte contre la dengue.

OBJECTIFS

Ce projet profitera de l’étendue unique des territoires français pour mettre en place une étude des déterminants de la sévérité de la dengue à une échelle sans précédent, en générant 1500 génomes DENV de haute qualité, collectés sur une grande partie de l’aire de répartition géographique du DENV, à partir de patients aux patrimoines génétiques variés. Nous aborderons cette question sous deux angles :

1. Impact sur la pathogénie :

• Nous étudierons si les mutations dans le génome du virus de la dengue influencent la gravité de la maladie chez les patients atteints de la dengue (et si oui, lesquelles).

2. Impact sur les méthodes de contrôle de la maladie :

• Nous déterminerons si les mutations dans les lignées de DENV en circulation affectent l’efficacité des méthodes de diagnostic.

• Nous évaluerons le risque d’émergence de mutations conférant une résistance aux médicaments antiviraux qui seront bientôt utilisés.

• Nous évaluerons si les mutations dans les lignées de DENV en circulation permettent d’échapper à l’immunité induite par les vaccins.

RÉSULTATS ATTENDUS

Ce projet pourra aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et des marqueurs permettant d’anticiper la progression de la maladie, et ainsi de mieux orienter la prise en charge des patients. Aussi, l’identification de mutations pouvant limiter l’efficacité des tests diagnostiques, générer de la résistance aux antiviraux, ou de l’échappement aux vaccins, devrait permettre d’adapter rapidement les contre-mesures épidémiques et de réduire le fardeau dû à la dengue sévère. De façon plus générale, ce projet sera l’occasion de mettre en place le premier réseau français trans-territorial de partage de données de séquences d’arbovirus qui constituera une excellente ressource et au-delà de ce projet, servira de base pour la préparation à l’émergence virale.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. doi: 10.1038/nature12060
2. doi: 10.1093/cid/ciw589
3. doi: 10.3201/eid0907.030038
4. doi: 10.1080/22221751.2021.1899057
5. doi: 10.1111/1469-0691.12368