PROJET ENERGISED

Impact du microbiote intestinal sur le métabolisme énergétique des cellules hôtes : Rôle dans la santé et dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Ce projet est porté par la Fondation Sorbonne Université – APHP – Sorbonne Université.

CONTEXTE

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), dont la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, sont des pathologies immunitaires caractérisés par une inflammation intestinale inappropriée. Leur incidence a augmenté de façon spectaculaire dans les pays occidentaux au cours des dernières décennies, ce qui confirme le rôle des facteurs environnementaux. Malgré le développement de nouveaux traitements, les MICI sont insuffisamment contrôlées chez une grande partie des patients, induisant une altération de la qualité de vie et un fardeau socio-économique. Il est donc urgent de mieux comprendre la pathogenèse et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Dans ce contexte, le microbiote intestinal a été reconnu comme un acteur important des MICI. En outre, une altération du métabolisme énergétique des cellules intestinales et immunitaires a été suggérée dans la pathogenèse. Les concepts classiques d’interaction hôte-microbe reposent sur la reconnaissance de motifs microbiens conservés par des récepteurs de l’immunité innée ou sur l’action de molécules microbiennes sur un récepteur de la cellule hôte. Cependant, le métabolisme énergétique joue un rôle crucial dans la mise en place de la réponse cellulaire appropriée, et des données émergentes indiquent que le microbiote intestinal peut l’affecter directement.

L’hypothèse motivant le projet ENERGISED est que l’altération du microbiote intestinal dans les MICI contribue à l’altération du métabolisme énergétique des cellules hôtes et à la pathogenèse.

OBJECTIFS

Les objectifs d’ENERGISED sont :

1. Identifier les micro-organismes et les métabolites dérivés du microbiote ayant un impact sur le métabolisme énergétique de la cellule hôte et les mécanismes impliqués
2. Déchiffrer les conséquences des altérations du microbiote intestinal sur le métabolisme énergétique de la cellule hôte dans les MICI,
3. Concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur le microbiote pour manipuler l’état énergétique de la cellule hôte dans les MICI.

RÉSULTATS

La compréhension du rôle du microbiote intestinal dans la physiologie de l’hôte et la pathogenèse est d’une importance cruciale, car il est impliqué dans de nombreuses maladies humaines, notamment les MICI, le cancer, le syndrome métabolique et les troubles neuropsychiatriques. Le projet ENERGISED relèvera donc des défis importants en produisant des résultats révolutionnaires pour une meilleure compréhension du dialogue hôte-microbiote. Ces résultats ouvriront la voie au développement de nouveaux traitements pour les MICI d’abord, puis pour de nombreuses autres maladies affectées par une altération de la dialogue hôte-microbiote.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Michaudel C, Danne C, Agus A, […], Sokol H. Rewiring the altered tryptophan metabolism as a novel therapeutic strategy in inflammatory bowel diseases. Gut. 2023 Jul;72(7):1296-1307. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327337. Epub 2022 Oct 21. PMID: 36270778; PMCID: PMC10314090.
2. Danne C, Michaudel C, […], Richard ML, Langella P, El-Benna J, Marteyn B, Sokol H. CARD9 in neutrophils protects from colitis and controls mitochondrial metabolism and cell survival. Gut. 2023 Jun;72(6):1081-1092. doi: 10.1136/gutjnl-2022-326917. Epub 2022 Sep 27. PMID: 36167663.
3.  Lavelle, A., and Sokol, H. (2020). Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 17, 223–237.
4. Michaudel, C., and Sokol, H. (2020). The Gut Microbiota at the Service of Immunometabolism. Cell Metab. 32, 514–523.
5. Agus, A., Planchais, J., and Sokol, H. (2018). Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Cell Host Microbe 23, 716–724
6. Lamas, B., Richard, M.L., Leducq, V., Pham, H.-P., Michel, M.-L., Da Costa, G., Bridonneau, C., Jegou, S., Hoffmann, T.W., Natividad, J.M., et al. (2016). CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat. Med. 22, 598–605.