ARNPOMVID

Thérapie orale à base d’ARNm pour traiter une maladie digestive rare et incurable, la maladie des inclusions microvillositaires (MVID)

Ce projet est porté par la Fondation partenariale CNRS.

CONTEXTE

La maladie des inclusions microvillositaires (MVID) est un syndrome autosomique récessif sévère affectant l’épithélium intestinal. Elle est causée par des mutations dans les gènes de quatre protéines connues impliquées dans la polarité et le trafic vésiculaire intracellulaire (myosine-Vb, syntaxine 3, syntaxin-binding protein 2 ou UNC45A) dans les cellules intestinales. Malgré des progrès significatifs dans la compréhension des facteurs causaux, il n’existe à ce jour aucune thérapie curative pour la MVID et les options thérapeutiques actuelles reposent uniquement sur la nutrition parentérale totale. Il semble pertinent d’envisager une thérapie visant à restaurer la fonction protéique et donc la fonction cellulaire normale.

OBJECTIFS

L’un des moyens d’y parvenir est d’administrer des molécules d’ARNm codant la protéine de type sauvage dans les cellules intestinales affectées, les entérocytes. Après internalisation, l’ARNm sera traduit en protéine fonctionnelle dans la cellule, rétablissant ainsi la polarité et le trafic intracellulaire. La thérapie par ARNm convient à ce type de maladie car les entérocytes ont une durée de vie limitée et la complémentation d’une fonction par l’administration d’ARNm est transitoire. L’ARNm étant une molécule fragile, rapidement dégradée par des enzymes spécifiques et des mécanismes d’hydrolyse, il est toujours associé à un système d’administration ou vecteur, capable de le protéger et de faciliter son entrée dans les cellules. Cependant, le passage à travers le tractus gastro-intestinal dans le cadre d’une administration orale représente un défi supplémentaire.

Nous prévoyons de concevoir des vecteurs d’ARNm MYO5B capables de restaurer la fonction de la protéine dans les entérocytes après administration orale. Nous avons choisi d’exprimer la protéine Myo5b car un défaut d’expression de cette protéine représente la forme la plus commune de MVID. Nous disposons déjà de vecteurs dont l’efficacité à délivrer de petits ARN dans l’intestin a été démontrée. Ils devront être adaptés pour vectoriser l’ARNm. Il conviendra de démontrer in vitro la restauration de la fonction par l’administration de l’ARNm codant Myo5b dans des entérocytes déficients en Myo5B, en utilisant ces vecteurs. Enfin, après administration orale du vecteur Myo5b-ARNm dans un modèle murin de MVID, nous évaluerons sa capacité à restaurer la polarité et le trafic intracellulaire dans les entérocytes, ainsi que les paramètres cliniques, histologiques et moléculaires chez les souris traitées.

RÉSULTATS ATTENDUS

Une première synthèse d’ARNm Myo5b a été réalisée et les premiers tests montrent que la transfection de cellules en culture avec cet ARNm permet l’expression de la protéine Myo5b. Les premiers vecteurs d’ARNm ont également été produits et sont efficaces pour délivrer l’ARNm dans des entérocytes en culture.

Les résultats attendus de cette étude pourraient avoir des implications significatives pour le traitement de la MVID, qui ne dispose actuellement d’aucune thérapie approuvée ou à l’essai. En démontrant l’efficacité d’une thérapie orale à base d’ARNm dans un modèle murin de MVID, cette étude pourrait ouvrir la voie à des essais cliniques chez l’homme et potentiellement améliorer la qualité de vie des patients atteints de cette maladie rare.