PROJET XENOTRANSPLANT

Développement d’outils innovants de médecine de précision pour accélérer les essais cliniques en xenotransplantation chez l’homme

Ce projet est porté par la Fondation de l’APHP.

CONTEXTE

En fournissant une source illimitée et renouvelable d’organes, la xénotransplantation a tout le potentiel pour résoudre la pénurie mondiale d’organes. L’utilisation d’organes de porcs transgéniques a complètement révolutionné ce domaine de recherche, en réduisant considérablement le risque de rejet.  Fin 2021, les premiers reins de porcs génétiquement modifiés ont été transplantés chez des receveurs humains en état de mort cérébrale. Ils sont restés parfaitement fonctionnels pendant toute la durée de l’étude, sans aucun signe apparent de rejet hyperaigu. Cette prouesse scientifique historique a eu un impact médiatique majeur et a donné un élan d’espoir pour le développement de la xénotransplantation chez l’homme.

Le risque de rejet reste néanmoins encore une préoccupation, notamment à long terme. En effet, l’équipe vient de démontrer grâce à une approche multimodale intégrant plusieurs outils de diagnostic de précision, que ces premiers cas de xénogreffes présentent des lésions infracliniques de rejet humoral, pouvant avoir un impact sur la fonction des xénotransplants à long terme. 

Le rejet étant la cause principale de perte de greffe, ces résultats soulignent qu’une approche diagnostique intégrative est nécessaire pour comprendre et évaluer la complexité et l’hétérogénéité des lésions pouvant survenir après une xénotransplantation. Le développement d’outils de médecine de précision adaptés aux études inter-espèces est une étape nécessaire pour accélérer les essais cliniques chez l’homme, et optimiser les résultats de survie des xénotransplants à long terme.

L’objectif de ce projet est de développer des outils innovants de diagnostic de précision appliqués à la xénotransplantation afin de mieux :

1. caractériser la réponse xenoimmune et comprendre l’ensemble du spectre des lésions des xénogreffes
2. fournir des preuves scientifiques pour l’optimisation des modèles de porcs génétiquement modifiés, guider le choix des traitements immunosuppresseurs, et ainsi accélérer les prochains essais cliniques de xénotransplantations chez l’homme.

Pour mener à bien ce projet, l’équipe bénéficiera de collaborations scientifiques solides et déjà établies avec des équipes de pointe en xénotransplantation, pour intégrer nos nouvelles approches dans les prochaines expérimentations chez l’homme.

OBJECTIFS

Ce projet de recherche s’articulera autour de quatre axes, menés en collaboration avec nos partenaires scientifiques internationaux :

1. Adapter les outils de médecine de précision pour une utilisation en xénotransplantation. 
2. Standardiser en temps réel le phénotypage extensif prospectif des prochaines xénotransplantations de reins de porc réalisées.
3. Caractériser précisément les processus biologiques opérationnels impliqués dans la réponse xénoimmune.
4. Optimiser les prochaines expérimentations chez l’homme en sélectionnant les meilleurs modèles de porcs transgéniques, guidant le choix des traitements immunosuppresseurs et en repositionnant des molécules déjà existantes pour une utilisation en xénotransplantation.  

RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES

Nous avons constitué un consortium composé de cliniciens, anatomopathologistes, bio-informaticiens et ingénieurs qui a commencé à développer les premiers outils de diagnostic de précision applicables en xénotransplantation. En étudiant les premiers cas de xénogreffe, nous avons réalisé la première description historique d’un rejet de reins de porc chez l’homme. L’analyse histo-moléculaire des xénotransplants a mis en évidence des lésions évocatrices de rejet humoral avec un phénotype atypique, médié par les cellules de l’immunité innée sans activation du complément. Nous avons également décrit le premier signal moléculaire de rejet de reins de porcs transgéniques transplantés chez un receveur humain. Ce travail, fruit de notre expérience en technologies multimodales de pointe et mené en collaboration avec nos partenaires internationaux, a été récemment publié par la prestigieuse revue Lancet (Loupy, Goutaudier, Giarraputo et al, Lancet, 2023).

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Loupy A, Goutaudier V, Giarraputo A, Mezine F, Morgand E, Robin B, Khalil K, Mehta S, Keating B, Dandro A, Certain A, Tharaux PL, Narula N, Tissier R, Giraud S, Hauet T, Pass HI, Sannier A, Wu M, Griesemer A, Ayares D, Tatapudi V, Stern J, Lefaucheur C, Bruneval P, Mangiola M, Montgomery RA.“Immune response after pig-to-human kidney xenotransplantation: a multimodal phenotyping study”. Lancet. 2023.
2. Z Demir, M Raynaud, O Aubert, D Debray, M Sebagh, J-P Duong Van Huyen, A Del Bello, N Congy Jolivet, V Paradis, F Durand, S Muratot, C Lozach, C Chardot, C Francoz, S Sarnacki, A Coilly, D Samuel, E Vibert, C Féray*, C Lefaucheur*, A Loupy*.  “Identification of liver transplant biopsy phenotypes associated with distinct biological markers and allograft survival”. Am J Transplantation. 2023.
3. Raynaud M, Al-Awadhi S, Juric I, Divard G, Lombardi Y, Basic-Jukic N, Aubert O, Dubourg L, Masson I, Mariat C, Prié D, Pernin V, Le Quintrec M, Larson TS, Stegall MD, Bikbov B, Ruggenenti P, Mesnard L, Ibrahim HN, Nielsen MB, Matas AJ, Nankivell BJ, Benjamens S, Pol RA, Bakker SJL, Jouven X, Legendre C, Kamar N, Smith BH, Wadei HM, Durrbach A, Vincenti F, Remuzzi G, Lefaucheur C, Bentall AJ, Loupy.A “Race-free estimated glomerular filtration rate equation in kidney transplant recipients: development and validation study”.  BMJ. 2023.
4. Yoo D, Goutaudier V, Divard G, Gueguen J, Astor BC, Aubert O, Raynaud M, Demir Z, Hogan J, Weng P, Smith J, Garro R, Warady BA, Zahr RS, Sablik M, Twombley K, Couzi L, Berney T, Boyer O, Duong-Van-Huyen JP, Giral M, Alsadi A, Gourraud PA, Morelon E, Le Quintrec M, Brouard S, Legendre C, Anglicheau D, Villard J, Zhong W, Kamar N, Bestard O, Djamali A, Budde K, Haas M, Lefaucheur C, Rabant M, Loupy A. “An automated histological classification system for precision diagnostics of kidney allografts. Nature Medecine. 2023. 
5. Giarraputo A, Coutance G, Aubert O, Fedrigo M, Mezine F, Zielinski D, Mengel M, Bruneval P, Duong van Huyen JP, Angelini A, Loupy A. “Banff Human Organ Transplant consensus gene panel for the detection of antibody-mediated rejection in heart allograft biopsies. Transpl Int. 2023.