PROJET PHENOMENON

Definition of sub-phenotypes of pneumonia based on the respiratory microbiome composition to predict microbial and clinical treatment failures

Ce projet est porté par le CHU Nantes – Université de Nantes – INSERM – APHP Bichat.

CONTEXTE

La mortalité des patients hospitalisés atteints de pneumonie communautaire (PC) est élevée, atteignant environ 25% chez les patients intubés. Les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) sont une affection grave qui survient fréquemment chez les patients hospitalises en unités de soins intensifs (USI), et dont les échecs de traitement concernent 30% des patients.

Le microbiome, incluant les germes pathogènes et les germes commensaux, est une source de gènes de résistance aux antibiotiques (ARG). L’ensemble des ARG des germes constituant le microbiome est appelé le résistome. Les ARG localisés chez des germes commensaux pourraient potentiellement être transférés horizontalement aux agents pathogènes et contribuer à l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments et à la réponse au traitement antimicrobien. Les données sur l’évolution longitudinale des ARG dans le microbiome sont rares chez les humains traités avec un traitement antimicrobien pour PC ou PAVM. De plus, l’association entre la richesse des ARG dans le microbiome et la résistance phénotypique n’a pas été étudiée de manière approfondie.

Nous faisons l’hypothèse que la composition du microbiome au début du traitement, qui n’est actuellement pas pris en compte dans la prise en charge des patients, est un élément important de la réponse au traitement.

OBJECTIFS

Nos principaux objectifs sont donc les suivants :

1. Définir des sous-phénotypes de microbiomes respiratoires associés à l’émergence de résistances au cours du traitement (richesse phénotypique et ARG)
2. Définir les sous-phénotypes des microbiomes respiratoires associés à l’échec du traitement (microbiologique et clinique)
3. Valider in vivo la preuve de concept selon laquelle  l’édition spécifique du microbiome basée sur ces phénotypes peut réduire le risque d’émergence de résistances et améliorer la réponse au traitement antimicrobien.

RÉSULTATS

Nous souhaitons définir des sous-phénotypes de microbiome, basés sur un nombre limité d’espèces, qui pourront dans le futur être mesurées par PCR rapide comme cela est déjà possible en pratique clinique pour l’identification des agents pathogènes. Ces biomarqueurs pourront servir à la personnalisation des traitements antibiotiques des patients atteints de pneumonies. Les consortia bactériens qui sont associés a la réponse au traitement seront également des cibles thérapeutiques qui pourraient être enrichis par probiotiques pour les consortia favorables, ou par thérapie ciblées non-antibiotiques (phages, anticorps) pour les consortia défavorables.

Dans un premier travail, nous avons analysé les données de séquençage de l’ARNr 16S provenant de 2 177 échantillons respiratoires prélevés chez 1 029 patients gravement malades (26,3 % de pneumonies) et 327 témoins sains provenant de 17 études publiées. Après l’harmonisation des données et la mise en commun des données individuelles des patients, nous avons identifié des signatures de microbiote associées aux pneumonies et à la ventilation mécanique (MV) prolongée (MV). Les signatures du microbiote pour les pneumonies et la MV prolongée ont été caractérisées par l’épuisement d’un groupe central de microbes typiques des échantillons respiratoires sains, et la signature des formes sévères a été distinguée par l’enrichissement de microbes respiratoires potentiellement pathogènes, y compris Pseudomonas et Staphylococcus. À l’aide de modèles d’apprentissage automatique, nous avons identifié des signatures cliniquement informatives, à trois et quatre facteurs, associées aux formes sévères, aux pneumonies et à la MV prolongée avec une précision passable (AUC 0,751, 0,72 et 0,727, respectivement). Nous avons validé ces signatures dans une cohorte prospective indépendante de 136 patients ventilés mécaniquement et avons constaté que les patients présentant une signature associée a une forme severe, une pneumonie ou une MV prolongée avaient des temps plus longs pour réussir l’extubation que les patients dépourvus de ces signatures (rapport de risque 1,56 (IC à 95 % 1,07-2,27), 1,51 (IC à 95 % 1,02-2,23) et 1,50 (IC à 95 % 1,03-2,18), respectivement). Ainsi, nous avons défini et validé des signatures robustes du microbiome respiratoire associées aux pneumonies et à leurs formes sévères qui peuvent aider à identifier des cibles prometteuses pour la modulation thérapeutique du microbiome chez les patients gravement malades.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Montassier, E. et al. Robust airway microbiome signatures in acute respiratory failure and hospital-acquired pneumonia. Nat. Med. 29, 2793–2804 (2023).
2. Roquilly, A. et al. Interferon gamma-1b for the prevention of hospital-acquired pneumonia in critically ill patients: a phase 2, placebo-controlled randomized clinical trial. Intensive Care Med 1–15 (2023) doi:10.1007/s00134-023-07065-0. 
3. Chaumette, T. et al. Monocyte Signature Associated with Herpes Simplex Virus Reactivation and Neurological Recovery after Brain Injury. Am J Resp Crit Care 206, 295–310 (2022). 
4. Kreutmair, S. et al. Preexisting comorbidities shape the immune response associated with severe COVID-19. J Allergy Clin Immun 150, 312–324 (2022). 
5. Kreutmair, S. et al. Distinct immunological signatures discriminate severe COVID-19 from non-SARS-CoV-2-driven critical pneumonia. Immunity 54, 1578-1593.e5 (2021).