PROJET BIHAPI

Biomarqueurs Innovants des Hypertensions Artérielles Pulmonaires par l’Imagerie

Ce projet est porté par l’INSERM.

CONTEXTE

BIHAPI adresse un besoin médical irrésolu de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie rare du vaisseau pulmonaire, actuellement incurable et mortelle. L’HTAP est définie par une élévation de la pression artérielle pulmonaire, due à une obstruction progressive des petites artères pulmonaires, conduisant à l’insuffisance cardiaque droite. On parle de remodelage vasculaire pulmonaire (1).

Les traitements existants ciblent la vasoconstriction, ne sont pas curatifs mais améliorent la qualité de vie et la survie. La médiane de survie reste < 5 ans et les cas réfractaires sont candidats à une transplantation pulmonaire. La maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) est une forme d’HTAP difficile à diagnostiquer qui représente jusque 10% des patients initialement diagnostiqués à tort HTAP idiopathique, avec des conséquences sur la prise en charge. En plus du remodelage artériel, ces patients présentent un remodelage veineux et une prolifération des capillaires (hémangiomatose) responsable d’hypoxémie (baisse du taux d’oxygène dans le sang). La MVOP est un désert thérapeutique, car les traitements vasodilatateurs proposés aux patients HTAP ne sont pas indiqués en raison d’un risque d’œdème pulmonaire sévère et mortel (1).

Il n’existe actuellement aucun biomarqueur du remodelage vasculaire pulmonaire. Un diagnostic basé sur ce remodelage pourrait être plus précoce et favoriser une meilleure réponse aux traitements actuels et futurs. BIHAPI combine recherche fondamentale pluridisciplinaire et recherche translationnelle pour relever ce défi et proposer des biomarqueurs innovants des HTAP, dont la MVOP, par l’imagerie moléculaire, selon deux objectifs complémentaires.

OBJECTIFS

1. Développer un traceur pour l’imagerie moléculaire du remodelage vasculaire pulmonaire.

BIHAPI capitalise sur la découverte initiale, du rôle du récepteur NMDA (NMDAR) dans le remodelage vasculaire conduisant à l’HTAP (2) et sur le développement de séries chimiques originales brevetées et protégées mondialement, d’antagonistes des NMDAR sélectivement périphériques (ne passant pas la barrière hémato-encéphalique), à visée thérapeutique et ciblant le remodelage vasculaire (3). L’activation et l’engagement du NMDAR spécifiquement dans les artères remodelées de poumons de patients HTAP est une pierre angulaire de BIHAPI. Nous mettons au point un radiotraceur ciblant le NMDAR activé, utilisable en imagerie TEP chez l’Humain pour tracer l’engagement du NMDAR dans les artères pulmonaires remodelées de patients (4), comme biomarqueur du remodelage vasculaire pulmonaire. Notre ambition est d’atteindre le « first-in-Human » dans une étude pilote d’ici 3 ans. A la fin du projet nous serons passés du niveau TRL1 à TRL7 dans l’échelle « Technology Readness Level ».

2. Caractériser les signatures moléculaires spatiales du remodelage vasculaire pulmonaire dans les HTAP, dont la MVOP. Disposant d’une banque exceptionnelle et organisée de tissus pulmonaires issus de poumons explantés lors de la transplantation pulmonaire des patients, nous conduisons une étude moléculaire du remodelage vasculaire à partir de sous populations de patients (HTAP idiopathique, HTAP héritable, MVOP). Nous allons combiner analyse en cellule unique et transcriptomique spatiale, afin d’identifier les signatures moléculaires spatiales du remodelage vasculaire, et modéliser les mécanismes de remodelage dans ces différentes sous populations de patients. Nous allons aussi explorer la singularité des remodelages artériolaire, artériel et veineux par le prisme de leurs signatures moléculaires, en utilisant comme outil complémentaire le traceur du remodelage développé dans l’objectif 1.

RÉSULTATS

Nos traceurs du remodelage vasculaire pulmonaires auront plusieurs applications, notamment : i) permettre un diagnostic précoce et non invasif de l’HTAP, en alternative au gold-standard, le cathétérisme cardiaque droit qui est invasif, risqué, peu spécifique et tardif, ii) proposer un diagnostic différentiel de la MVOP parmi les HTAP. A terme, ils pourraient servir à identifier les patients susceptibles de répondre à une thérapie anti-remodelage et à suivre l’efficacité de cette thérapie, quelle que soit la cible thérapeutique. Ces traceurs feront l’objet d’un ou plusieurs brevets. Les signatures moléculaires des différents types de lésions vasculaires pulmonaires rencontrées dans l’HTAP et la MVOP constitueront autant de pistes futures valorisables, pour des biomarqueurs innovants du remodelage vasculaire pulmonaire.

Outre l’acquisition de nouvelles connaissances en dehors des sentiers battus, les retombées de ces nouvelles solutions de diagnostic précoce et différentielles de l’HTAP et de la MVOP sont considérables, mesurables et attendues pour satisfaire des besoins médicaux critiques : i) éviter les risques associés au cathétérisme cardiaque droit, ii) limiter la durée de l’errance diagnostique qui est actuellement de 3 ans post-diagnostic, iii) orienter la prise en charge des patients en fonction du diagnostic différentiel du sous-groupe de la maladie HTAP ou MVOP et iv) optimiser l’efficacité des traitements actuels et futurs, sachant que plus la maladie est diagnostiquée tôt, meilleure est la survie sous traitement. La combinaison théranostique associant diagnostic précoce et nouvelles options thérapeutiques ciblant le remodelage vasculaire en cours de développement sera, sans aucun doute, transformante pour la prise en charge des patients et contribuera à diminuer le fardeau de la maladie ainsi que ses coûts socio-économiques.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al and the ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Respiratory Journal 2022. doi 10.1183/13993003.00879-2022.
2. Dumas SJ, Bru-Mercier G, Courboulin A, Quatredeniers M, Rücker-Martin C, Antigny F,  Nakhleh M, Ranchoux B, Gouadon E, Vinhas Mc, Vocelle M, Raymond N, Dorfmüller P, Fadel E, Perros F, Humbert M, Cohen-Kaminsky S. Vascular NMDA receptor activation promotes arterial remodeling and pulmonary hypertension. Circulation 2018, 137:2371-2389. doi. 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029930.
3. White, R.J.; Wilkins, M.R. New Therapeutic Approaches in Pulmonary Arterial Hypertension: The Pantheon Is Getting Crowded. Circulation 2018, 137, 2390–2392 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.032700.
4. Auvity S, Goutal S, Caillé F,  Vodovar D, Pruvost A, Wimberley C, Leroy C, Tonietto M, Bottlaender M, Tournier N. Pharmacokinetic neuroimaging to study the dose-related brain kinetics and target engagement of buprenorphine in vivo. Neuropsychopharmacol. 2021 : 46 : 1220–1228. doi. 10.1038/s41386-021-00976-w