PROJET INTRANZIGEANT 

Etude INTégrée de la TRANsmission du virus ZIka pour l’identification de mécanismes GEnétiques et de nouvelles cibles ANTivirales

Ce projet est porté par l’Institut Pasteur.

CONTEXTE

Les arboviroses sont des maladies infectieuses causées par des virus transmis via la piqûre d’un vecteur arthropode, le plus souvent un moustique. Leur impact sur la santé publique mondiale s’est amplifié au cours des dernières décennies jusqu’à devenir aujourd’hui un défi majeur du 21^ème siècle. Plus de la moitié de la population mondiale vit dans une zone à risque d’arbovirose et le nombre annuel d’infections dépasse 400 millions. La mondialisation des échanges, l’urbanisation incontrôlée et le changement climatique sont autant de facteurs qui ont favorisé l’émergence d’épidémies arbovirales comme celles de la dengue, du chikungunya, de la fièvre jaune et du Zika. Ce sont des moustiques urbains du genre Aedes dont l’aire de distribution ne cesse de s’étendre, y compris en France métropolitaine, qui sont responsables de la transmission épidémique de ces virus qui étaient auparavant restreints à des cycles de transmission selvatiques entre des animaux sauvages et des moustiques forestiers. L’émergence à grande échelle du virus Zika au cours de la dernière décennie, plus de 60 ans après sa découverte, représente une illustration spectaculaire de ce phénomène. Les millions de cas d’infections par le virus Zika dans les îles du Pacifique et en Amérique Latine ont en outre été associés à des pathologies précédemment inconnues comme des atteintes neurologiques et des malformations congénitales. En l’absence de vaccin efficace dans la majorité des cas, la prévention des arboviroses repose essentiellement sur la lutte antivectorielle dont l’efficacité est mise en péril par l’évolution de la résistance aux insecticides et les difficultés de mise en œuvre à grande échelle.

Le développement de stratégies de prévention innovantes nécessite des recherches fondamentales mais celles-ci sont entravées par la nature multifactorielle des arboviroses et la difficulté de mettre en place des modèles expérimentaux qui récapitulent le cycle de transmission naturelle. Comme pour les autres maladies vectorielles, la transmission épidémique des arbovirus implique non seulement l’agent pathogène et l’hôte humain mais également le moustique vecteur. L’efficacité du cycle de transmission dépend en particulier de l’infection du moustique lors d’un premier repas sanguin sur un hôte mammifère infecté, de la multiplication et de la dissémination du virus dans le moustique et de la contamination d’un nouvel hôte lors d’un repas sanguin ultérieur. Cette efficacité de transmission dépend donc des caractéristiques de ces trois « partenaires ». Chacun d’entre eux présentant une variabilité génétique, certaines combinaisons hôte-vecteur-virus sont plus favorables que d’autres à la transmission épidémique.

La caractérisation de différentes combinaisons présentant un potentiel épidémique très différent est un puissant moyen pour comprendre les mécanismes essentiels de la transmission au niveau de chaque partenaire et identifier de nouveaux moyens d’enrayer le cycle épidémique. C’est ce que nous avons entrepris de faire dans ce programme de recherche à travers une étude génétique conjointe du virus, du moustique et d’un hôte mammifère, dans des modèles expérimentaux contrôlés. Le projet repose sur une collaboration étroite entre l’équipe de Louis Lambrechts, un spécialiste de la génétique des moustiques et des interactions moustique-virus, et celle de Xavier Montagutelli, un expert de la génétique de la souris et notamment de leur sensibilité aux agents infectieux.

OBJECTIFS

Le projet INTRANZIGEANT vise à élucider les mécanismes qui sous-tendent la transmission du virus Zika à travers une approche intégrée qui considère conjointement la variation génétique de l’hôte, du virus et du vecteur moustique. Le but est de mieux comprendre les mécanismes de la transmission pour identifier des cibles permettant de la réduire. Pour cela, nous tirons avantage de systèmes expérimentaux récemment établis pour étudier la dynamique de l’infection au virus Zika dans un modèle souris, chez le moustique in vivo et lors de la transmission virale de l’hôte mammifère vers le moustique ainsi que du moustique vers l’hôte mammifère.

RÉSULTATS

Notre premier objectif est d’élucider les déterminants génétiques viraux de la variation de transmissibilité du virus Zika. Nous avons préalablement identifié deux souches de virus présentant une grande différence de transmissibilité. Afin d’identifier les régions du génome viral responsables de cette différence, nous avons développé une approche de génétique inverse basée sur la construction de chimères entre ces deux souches virales pour introduire une à une les régions du génome de l’un des virus dans le fonds génétique de l’autre virus. Nous avons mesuré et comparé la transmissibilité au moustique des virus chimères à la suite d’un repas sanguin artificiel. Ces expériences ont montré que l’efficacité de réplication in vitro et la transmissibilité in vivo entre les deux souches parentales sont gouvernées principalement par les gènes structuraux du virus (capside, membrane, enveloppe) et dans une moindre mesure par les gènes non-structuraux. En revanche, les régions non codantes du génome viral ne semblent pas impliquées. Nous sommes actuellement en train de tester une deuxième génération de virus chimériques pour étudier l’effet de chaque gène viral un à un.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Phengchat R, Pakparnich P, Pethrak C, Pengon J, Sartsanga C, Chotiwan N, Uppakara K, Suksirisawat K, Lambrechts L, Jupatanakul N. Differential intra-host infection kinetics in Aedes aegypti underlie superior transmissibility of African relative to Asian Zika virus. mSphere. 2023 Nov 9:e0054523. doi: 10.1128/msphere.00545-23. PMID: 37943061

2. Lefèvre C, Cook GM, Dinan AM, Torii S, Stewart H, Gibbons G, Nicholson AS, Echavarría-Consuegra L, Meredith LW, Lulla V, Kenyon JC, Goodfellow I, Deane JE, Graham SC, Lakatos A, Lambrechts L, Brierley I, Irigoyen N.  Zika viruses encode multiple upstream open reading frames in the 5′ viral region with a role in neurotropism. bioRxiv. Posted April 20, 2023. doi: 10.1101/112904.

3. Lambrechts L. Does arbovirus emergence in humans require adaptation to domestic mosquitoes? Curr Opin Virol. 2023 Jun;60:101315. doi: 10.1016/j.coviro.2023.101315. Epub 2023 Mar 28. PMID: 36996522