PROJET IMMUNOTET

Exploration de l’environnement immunitaire des tumeurs épithéliales thymiques (TETs)

Ce projet est porté par l’Institut Curie.

CONTEXTE

Les TETs sont des tumeurs rares intrathoraciques qui se développent au dépend du médiastin antérieur. Ces tumeurs surviennent vers l’âge de 50ans, sans étiologie retrouvée. Au diagnostic une maladie auto-immune est associée dans un tiers des cas (principalement la myasthénie). Le traitement de référence de ces tumeurs consiste en la chirurgie d’exérèse complète, mais dans 30% des cas les patients rechutent et il n’existe pas de traitement systémique qui permettent un contrôle optimal de la pathologie dans les suites. L’immunothérapie au stade métastatique a été proposée dans des essais cliniques avec cependant une toxicité sévère et la survenue de maladies auto-immunes. Ces tumeurs rares ont été peu explorées.

OBJECTIFS

L’objectif de IMMUNO-TET-2 est triple :

• Objectif #1 : Décrire le microenvironnement immunitaire des TETs avec une attention particulière apportée aux lymphocytes T : anti-tumoraux ou responsables d’auto-immunité, ou en transit dans le contexte de la thymopoïèse dans le cadre du fonctionnement de la glande thymique.
• Objectif #2 : Caractériser sur le plan moléculaire somatiques ces tumeurs en appliquant la technique du séquençage de l’exome et de l’ARN. Nous prévoyons aussi une analyse moléculaire constitutionnelle afin de rechercher une prédisposition génétique au développement de ces pathologies.
• Objectif #3 : développer un modèle préclinique de souris PDX pour leur administrer pendant 12 semaines une thérapeutique issue de nos résultats des objectifs#1 et #2. Ce sera aussi l’occasion de développer des modèles murins de TETs qui n’ont jusqu’alors pas été développés de façon robuste.

RÉSULTATS

Les résultats que nous pouvons présenter à ce stade sont les résultats préliminaires de l’Objectif#1.

Avec la technique de cytométrie de flux, nous avons montré la présence d’une population de lymphocytes T double positifs dans 62% (8/13) des cas, versus 55% (6/11) versus 15% (2/13) dans la population de CD45+ respectivement dans nos échantillons tumoraux versus juxta-tumoraux versus distant. Ce qui est en faveur de la présence d’un mécanisme de thymopoïèse au contact de la tumeur elle-même en cas de thymome.

Par ailleurs, nos résultats préliminaires du transcriptome sur cellules uniques (analyse du TCR des cellules T ainsi que du transcriptome des cellules T de l’environnement immunitaire des thymomes) confirment :

• d’une part la présence d’une thymopoïèse active ;

• et d’autre part la présence de potentiel lymphocytes T CD8 matures spécifiques de la tumeur exprimant PD1+CD39+ et CD69+ avec une oligoclonalité importante

Nous prévoyons de continuer nos explorations pour identifier les populations de lymphocytes T présents dans les thymomes et leurs fonctions. Leur rôle dans le développement tumoral, ou la présence d’auto-immunité chez nos patients étant notre questionnement principal.

En parallèle, nous avons un premier succès de modèle PDX de thymome (pousse après 11 mois d’observation), avec 20% de taux de succès. Il s’agit d’un thymome B2 porteur d’une mutation NRAS. Le marquage en immunohistochimie des centromères humains confirme l’origine humaine de la tumeur en développement sur le modèle. Ce succès à réitérer va nous permettre de développer une cohorte de modèles PDX pour l’Objectif#3.

VERBATIM

“IMMUNOTET est le premier projet de recherche translationnelle s’intéressant de façon globale aux TETs d’une part sur le versant immunologique, d’autre part sur le versant moléculaire, et qui inclut le développement de modèles préclinques.“

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Non canonical splicing junctions between exons and transposable elements represent a source of immunogenic recurrent neo-antige,s in patients with lung cancer. Merlotti A, Sadacca B, Arribas YA, Ngoma M, Burbage M, Goudot C, Houy A, Rocanin-Arjo A, Lalanne A, Seguin-Givelet A, Lefevre M, Heurtebissse-Chretien S, Baudon B, Oliveira G, Loew D, Carrascal M, We CJ, Lantz O, Stern MH, Girard N, Waterfall JJ, Amigorena S. Sci Immunol. 2023 Feb
2. Ex vivo quantification of anti-tumor T-cell activity upon anti-PD-1 treatment in patient-derived lung tumor-on-chi. Irina Veith, Arianna Mencattini, Martin Nurmik, Isanelle Damei, Christine Lansche, Solenn Brosseau, Giacomo Gripplera, Séphanie Corgnac, Joanna Filippi, Nicolas Poté, Pierre Mordant, Jimela Tosello, Christine Sedlik, Eliane Piaggio, Nicolas Girard, Jacques Camonis, Hamasseh Shirvani, Fathia Mami-Chouaib, Fatima Mechta-Grigoriou, Stéphanie Descroix, Eugenio Martinelli, Gérard Zalcman, Maria Carla Parrini. BioRxiv.
3. Contribution of resident and circulating precursors to tumor-infiltrating CD8+ T cell population in lung cancer. Gueguen P, Metoikidou C, Dupic T, Lawand M, Goudot C, Baulande S, Lameiras S, Lantz O, Girard N, Seguin-Givelet A, Lefevre M, Mora T, Walczak AM, Waterfall JJ, Amigorena S. Sci Immunol. 2021 Jan 29;6(55):eabds5578.
4. High in vitro and in vivo synergistic activity between mTORC1 and PLK1 inhibition in adenocarcinoma NSCLC. Elodie Montaudon, Rania El Botty, Sophie Vacher, Olivier Déas, Adnan Naguez, Sophie Chateau-Joubert, Damien Treguer, Ludmilla de Plater, Leïla Zemoura, Fariba Némati, André Nicolas, Alain Chapelier, Alain Livartowski, Stefano Cairo, Catherine Daniel, Marie Brevet, Elisabetta Marangoni, Didier Meseure, Sergio Roman-Roman, Ivan Bieche, Nicolas Girard, and Didier Decaudin. Oncotarget 2021 Apr 13; 12(8): 859–872.