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PROJET HAPLOGREF

ALLOGREFFE HAPLO-IDENTIQUE : UN DONNEUR POUR TOUS !

Ce projet est porté par la Fondation de l’APHP – Centre de référence des aplasies médullaires acquises et constitutionnelles – Hôpital Saint-Louis – Université de Paris

CONTEXTE

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) est utilisée pour le traitement de cancers du sang (leucémies, myélodysplasies) ou de certaines hémopathies bénignes. Dans le cadre des hémopathies malignes, cette technique repose sur le principe de l’effet « greffe contre leucémie » (GVL). Elle est indiquée chez des patients atteints de cancer du sang dont on sait dès le diagnostic, compte tenu des caractéristiques onco-génétique de la maladie, que les traitements de chimiothérapie ou d’immunothérapie autre que l’allogreffe ne suffiront pas pour espérer une guérison.

L’enjeu est alors de greffer un nouveau système immunitaire chez le patient malade dès la rémission obtenue à partir d’un donneur sain. Ce nouveau système immunitaire reconnaîtra comme pathologique les cellules cancéreuses résiduelles du patient et les détruira évitant ainsi la rechute. L’allo-CSH peut aussi être utilisée en cas de dysfonction non cancéreuse de la moelle osseuse. On remplace alors la moelle disparue, détruite par le système immunitaire du malade ou à cause d’une maladie génétique (aplasie médullaire) ou une moelle inefficace (drépanocytose).

L’allo-CSH concerne chaque année environ 2000 patients en France (20 à 25 000 patients par an en Europe), atteints de cancers du sang pour 80% d’entre eux ou de maladie bénigne pour 20%. En l’absence d’allo-CSH, ces patients n’ont pas d’autre option thérapeutique curatrice. La limitation majeure à l’allo-CSH est la disponibilité d’un donneur. En effet, les exigences en termes de compatibilité dans le  domaine des allogreffes de CSH sont beaucoup plus importantes que celles des transplantations d’organes « classiques ».

L’idéal est bien entendu de trouver un donneur dans la famille ayant reçu le même patrimoine génétique de ses parents. Cela concerne environ 1/3 des patients. L’étape suivante est la recherche d’un donneur compatible sur le registre international de donneurs volontaires (environ 40 millions de donneurs disponibles dans le monde). Cela permet de trouver un donneur pour un 1/3 des patients qui n’ont pas de donneur dans la fratrie. Il reste néanmoins un tiers des malades sans donneur et donc sans chance véritable de guérison. Pour ces malades, il est possible d’utiliser des donneurs non apparentés non parfaitement compatibles dits donneurs « alternatifs » mais les résultats sont nettement moins bons.

Le groupe de Saint-Louis a développé dans cette situation particulière les greffes à partir de sang placentaire riche en cellules souches hématopoïétiques immatures, permettant une compatibilité moins exigeante entre donneur et receveur. Ces greffes restent néanmoins très complexes sur le plan technique et sont difficiles à réaliser dans tous les hôpitaux et dans tous les pays. Il est aussi possible d’utiliser un donneur non apparenté du registre international avec une seule incompatibilité mais du fait de cette incompatibilité, les conflits immunitaires sont majorés entre le donneur et le receveur avec des risques. Ainsi, ces greffes sont associées à des risques plus importants de rejet d’une part, et d’autre part de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD : Graft versus Host Disease) qui attaque non seulement les cellules cancéreuses de la greffe (principe et intérêt de la greffe) mais aussi les tissus du receveur (tube digestif, peau et foie essentiellement) pouvant parfois entraîner le décès.

En 2008, l’équipe de Baltimore (USA) a mis au point une technique d’allo-CSH pour les patients n’ayant pas de donneur compatible à partir de donneurs familiaux partiellement compatibles (50%) dits donneurs haplo-identiques. L’originalité de la procédure a été d’ajouter des doses de chimiothérapie après la greffe qui détruit les cellules incompatibles proliférant immédiatement après l’injection du greffon et de préserver les cellules souches tolérantes du patient qui ne prolifèrent pas, n’incorporent donc pas la chimiothérapie et sont donc protégées. Ces cellules résiduelles sont ensuite capables de reconstituer un tissu hématopoïétique et un système immunitaire normaux.

OBJECTIFS

L’objectif global du programme HAPLOGREF est de confirmer que les greffes haplo-identique peuvent remplacer en toute sécurité à terme les donneurs alternatifs mais aussi les donneurs compatibles des fichiers internationaux identiques à travers 4 protocoles prospectifs de recherche clinique intéressant l’aplasie médullaire ou la myélodysplasie et mis en place par les servives hématologie greffe et adolescents jeunes adultes de Saint-Louis. Plus spécifiquement, les objectifs principaux des 4 projets sont définis comme suit :

L’enjeu de pouvoir réaliser une greffe pour quasiment tous les malades sans donneur compatible dans la famille, greffe qui ne pose ni problème technique particulier, réalisable à l’échelle mondiale et avec un coût réduit.

RÉSULTATS

Les 4 projets de recherche clinique couverts par le soutien de la Fondation MSD AVENIR sont promus par l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et pour 3 d’entre eux ont été initiés après obtention des autorisations de l’autorité compétente ANSM et des comités de protection des personnes (CPP) attribués aux recherches. Pour le projet First-allo-MDS, l’autorisation ANSM est en attente, l’avis favorable du CPP Ile de France III a été obtenu.

Deux des 4 projets ont inclus des patients avec, au 20 Novembre 2023, 19 patients inclus (soit 61%) pour le projet HaploEmpty, 4 patients inclus (13%) pour le projet HaploRescue, 2 inclusions prévues d’ici la fin d’année pour le projet HaploFanconi et un démarrage de la recherche First-allo-MDS prévu fin de l’année 2023, au plus tard en janvier 2024.

Les attendus d’avancement sont spécifiques à chaque étude avec 1/ pour le projet HaploEmpty un recrutement conforme aux prévisions et une fin de recrutement espérée en décembre 2024 2 /le projet HaploRescue avec des patients présentant un contexte clinique complexe d’où une situation plus  difficile de recrutement  mais avec un objectif d’atteindre 10 patients d’ici fin 2024, 3/ le projet HaploFanconi avec un attendu d’inclusion porté à 5 patients en 2024 pour cette pathologie très rare et 4/ le projet First-allo-MDS dont un large recrutement est attendu.

Les actions de communications seront poursuivies en 2024 avec, en plus des newsletters initiées pour chacun des projets auprès des centres français greffeurs impliqués dans la recherche clinique et la présentation des projets au sein des conseils scientifiques de la Société Française de Greffe et de Thérapie Cellulaire impliquée et soutenant le projet, le souhait de créer un évènement autour de la thématique HAPLOGREF pour un recrutement optimal des 4 projets en cours.  

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