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PROJET DOG-MELANOMA

Caractérisation des mélanomes canins comme modèles « fidèles » de sous-types de mélanomes humains : enjeux génétiques et thérapeutiques

Ce projet est porté par le CNRS Rennes et l’Institut de Génétique & Développement de Rennes

CONTEXTE

Chez l’Homme, les mélanomes muqueux (MM) sont rares et moins bien caractérisés que les mélanomes cutanés (MC). Ils sont situés dans des zones non-exposées au soleil : les muqueuses oro-pharyngées, nasales, vulvo-vaginales et annales. Leur pronostic est très réservé, avec des traitements peu ou pas efficaces. La survie à 5 ans n’excède pas 20-35%. L’origine géographique et éthnique des patients et la localisation anatomique des mélanomes constituent des facteurs de risque importants. L’exploration fonctionnelle des ARN non codants (microARN, longs non-codants et circulaires), supporte de nouveaux modes de régulation et apporte des éléments majeurs dans la compréhension des mécanismes oncogéniques et de résistance aux traitements.

Les chiens développent aussi naturellement des mélanomes, certaines races sont prédisposées à certains sous-types. Les mélanomes buccaux canins, sont fréquents dans certaines races et de très mauvais pronostics. Ils présentent des caractéristiques cliniques, histologiques, génétiques et thérapeutiques très similaires à ceux des MM humains. Ils constituent donc une source éthique très riche.

OBJECTIFS

Relever les défis des mélanomes rares non soignés à ce jour par un projet de recherche comparatif en génomique/génétique/épigénétique chez l’Homme et le chien

1. Chez le chien : collecter 100 nouveaux cas de mélanomes via le CRB Cani-DNA et développer des cultures cellulaires primaires de Mélanomes.

2. Chez l’Homme : obtenir une 30aine de cas de MM humains via le réseau RICMel.

3. Déterminer le taux de remaniements chromosomiques « SV » par séquençage génomique et les signatures mutationnelles (RNAseq) de cas de mélanomes canins et humains et cataloguer les ARN non-codants.

4. Corréler les taux de « SV » et les signatures transcriptionnelles, identifier les locus communs entre le chien et l’homme, caractériser ces cibles thérapeutiques candidates. 5. Tester de nouvelles cibles thérapeutiques et leurs molécules potentielles en cultures cellulaires canines pour envisager ensuite des essais cliniques chez le chien et l’homme.

RÉSULTATS

L’équipe « génétique du chien » vise à décrypter la génétique des mélanomes canins : la prédisposition et les altérations somatiques. Elle a montré que les MM buccaux se classent en 2 groupes, comme chez l’Homme, selon leur taux de réarrangements chromosomiques, et que certains remaniements sont corrélés à un faible taux de survie. L’équipe possède un savoir unique dans la culture primaire de Mélanomes canins, à partir de tissus collectés par le CRB Cani-DNA (dont le coordinateur est responsable scientifique). Voir références

L’équipe « Expression des Gènes et Oncogenèse» vise à décrypter les mécanismes génétiques et épigénétiques qui supportent la transformation tumorale et qui sous- tendent la plasticité des cellules tumorales dans leur capacité à évoluer et résister aux traitements thérapeutiques. L’équipe a proposé et démontré de nouveaux concepts de régulation des cellules de mélanome. Voir références

Ainsi, ce projet sera réalisé grâce aux expertises complémentaires des 2 équipes sur la génétique et la mécanistique des mélanomes, de leur force en bioinformatique notamment sur l’analyse du répertoire des ARN non-codant et de leurs collections uniques de prélèvements de mélanomes canin et humains, adossés à l’histoire naturelle de la maladie.

PUBLICATIONS RÉCENTES

  1. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A, Rambow F, Dumontet E, Tarte K, Bessede A, Guillemin GJ, Marine JC, Denison MS, Gilot D, Galibert MD. Sustained activation of the Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) transcription factor promotes resistance to BRAF inhibitors in melanoma. Nat Commun. 2018 Nov 14;9(1):4775. doi: 10.1038/s41467-018-06951-2.
  2. Gautron A; Migault M, Bachelot L, Corre S, Galibert MD, Gilot D. Human TYRP1: Two functions for a single gene? Pigment Cell Melanoma Res. 2021 Sep;34(5):836-852.
  3. Gillard M, Cadieu E, De Brito C, Abadie J, Vergier B, Devauchelle P, …. and André C. Naturally occurring melanomas in dogs as models for non-UV pathways of human melanomas. Pigment Cell Melanoma Res. 2014 Jan;27(1):90–102.
  4. Gilot D, Migault M, Bachelot L, Journé F, Rogiers A, Donnou-Fournet E, Mogha A, Mouchet N, Pinel-Marie ML, Mari B, Montier T, Corre S, Gautron A, Rambow F, El Hajj P, Ben Jouira R, Tartare-Deckert S, Marine JC, Felden B, Ghanem G, Galibert MD. A noncoding function of TYRP1 mRNA promotes melanoma growth. Nat Cell Biol. 2017 Nov;19(11):1348-1357. doi: 10.1038/ncb3623. Epub 2017 Oct 9.
  5. Hitte C, Le Béguec C, Cadieu E, Wucher V, Primot A, Prouteau A, Botherel N, Hédan B, Lindblad-Toh K, André C, Derrien T. Genome-Wide Analysis of Long Non-Coding RNA Profiles in Canine Oral Melanomas. Genes (Basel). 2019 Jun 23;10(6). Pii: E477. Doi: 10.3390/genes10060477. PubMed PMID: 31234577; PubMed Central PMCID: PMC6628375.
  6. Paris A, Tardif N, Baietti FM, Berra C, Leclair HM, Leucci E, Galibert MD*, Corre S*. The AhR-SRC axis as a therapeutic vulnerability in BRAFi-resistant melanoma. EMBO Mol Med. 2022 Dec 7;14(12):e15677.
  7. Prouteau A, André C. Canine Melanomas as Models for Human Melanomas: Clinical, Histological, and Genetic Comparison. Genes (Basel). 2019 Jun 30;10(7). Pii: E501. Doi: 10.3390/genes10070501. Review. PubMed PMID: 31262050; PubMed Central PMCID: PMC6678806.
  8. Prouteau A. et Hédan B. Intérêts de la génétique en oncologie vétérinaire, Le point Vétérinaire, Canin n° 397 (2019).
  9. Prouteau A, Chocteau F, de Brito C, Cadieu E, Primot A, Botherel N, Degorce F, Cornevin L, Lagadic MA, Cabillic F, de Fornel-Thibaud P, Devauchelle P, Derrien T, Abadie J, André C, Hédan B. Prognostic value of somatic focal amplifications on chromosome 30 in canine oral melanoma. Vet Comp Oncol. 2019 Aug 28. Doi: 10.1111/vco.12536. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31461207.
  10. Prouteau A, Mottier S, Primot A, Cadieu E, Bachelot L, Botherel N, Cabillic F, Houel A, Cornevin L, Kergal C, Corre S, Abadie J, Hitte C, Gilot D, Lindblad-Toh K, André C, Derrien T, Hedan B. Canine oral melanoma genomic and transcriptomic study defines two molecular subgroups with different therapeutic targets. Cancers (Basel). 2022 Jan 6 ;14(2) :276. Doi : 10.3390/cancers14020276.
  11. Quemener AM, Bachelot L, Forestier A, Donnou-Fournet E, Gilot D, Galibert MD*. The powerful world of antisense oligonucleotides: From bench to bedside. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2020 Mar 31:e1594. doi: 10.1002/wrna.1594.
  12. Quéméner AM, Bachelot L, Aubry M, Avner S, Leclerc D, Salbert G, Cabillic F, Decaudin D, Mari B, Mouriaux F, Galibert MD, Gilot D. Non-canonical miRNA- RNA base-pairing impedes tumor suppressor activity of miR-16. Life Sci Alliance. 2022 Oct 6;5(12):e202201643.
  13. Segaoula Z, Primot A, Lepretre F, Hedan B, Bouchaert E, Minier K, Marescaux L, Serres F, Galiègue-Zouitina S, André C, Quesnel B, Thuru X, Tierny D. Isolation and characterization of two canine melanoma cell lines: new models for comparative oncology. BMC Cancer. 2018 Dec 4;18(1):1219. Doi:10.1186/s12885- 018-5114-y. PubMed PMID: 30514258; PubMed Central PMCID: PMC6280433.
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