PROJET GnoStiC

Le projet GnoStiC est porté par le CNRS et l’Institut de Génétique Humaine (IGH) de Montpellier.

CONTEXTE & OBJECTIFS

Les enzymes de réparation de l’ADN jouent un rôle central dans le maintien de l’intégrité du génome et représentent une des principales barrières contre le cancer.

Le projet GnoStiC reconsidère les mécanismes de réparation de l’ADN en caractérisant leur assemblage au sein de structures non membranaires permettant une meilleure coordination de ces processus.

Ce projet est mené par un consortium d’experts en réplication et réparation de l’ADN, biologie des télomères, biologie structurale et inflammation.

RÉSULTATS

Les résultats obtenus depuis 2020 dans le cadre du projet GnoStiC ont permis de caractériser le mécanisme d’autoassemblage de facteurs impliqués dans la signalisation des dommages de l’ADN, sous la forme de condensats biomoléculaires (Frattini 2021).

Ils ont également montré comment les mécanismes de réparation des fourches de réplication contribuent à éviter l’instabilité génétique (Delamarre 2020, Forey 2020, 2021, Pardo 2020, Promonet 2020).

Des membres du consortium ont optimisé une méthode d’analyse de la composition protéique d’un locus unique, ce qui représente un véritable tour de force technologique (Gauchier 2020).

Enfin, dans la continuité des travaux réalisés les années précédentes, le projet GnoStiC a permis d’identifier de nouveaux régulateurs clés de la voie cGAS-STING impliquée dans la réponse inflammatoire (Guerra 2020).

PERSPECTIVES

Les résultats obtenus dans le cadre du projet GnoStiC apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes de résistance à la chimiothérapie et d’échappement à la surveillance du système immunitaire via l’auto- assemblage de structures complexes.

A terme, ces travaux devraient ouvrir la voie au développement de traitements plus efficaces contre le cancer, s’appuyant sur ces avancées conceptuelles.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Delamarre A, Barthe A, … Géli V, Pasero P, and Lengronne A, (2020). MRX increases chromatin accessibility at stalled replication forks to promote nascent DNA resection and cohesin loading. Mol Cell, 77, 395-410.

2. Forey R, Poveda A, Sharma S, … Lengronne A, Chabes A, Pardo B, and Pasero P, (2020)

Mec1 is activated at the onset of normal S phase by low dNTP pools impeding DNA replication. Mol Cell, 78, 396-410

3. Forey R, Barthe A, … Gasser SM, Morillon A, Pasero P, Lengronne A, and Poli J, (2021).

A role for the Mre11–Rad50–Xrs2 complex in gene expression and chromosome organization. Mol Cell, 81,183-197.

4. Frattini C, Promonet A, Alghoul E, … Basbous J, and Constantinou A, (2021). TopBP1 assembles nuclear condensates to switch on ATR signaling. Mol Cell, 81, 1231-1245.

5. Gauchier M, van Mierlo G, Vermeulen M, and Déjardin J, (2020). Purification and enrichment of specific chromatin loci. Nat Methods 17, 380-389.

6. Guerra J, Valadao AL, Vlachakis D, … Kossida S, Langevin C, and Laguette N, (2020).

Lysyl-tRNA synthetase produces diadenosine tetraphosphate to curb STING- dependent inflammation. Science Advances, 6:eaax3333.

7. Pardo B, Moriel-Carretero M, Vicat T, Aguilera A, and Pasero P, (2020). Homologous recombination and Mus81 promote replication completion in response to replication blockage. EMBO Rep, 21, e49367.

8. Promonet A, Padioleau I, Liu Y, … Chen CL, Lin YL, and Pasero P, (2020). Topoisomerase 1 prevents replication stress at R-loop-enriched transcription termination sites. Nat Commun, 11, 3940.