PROJET ENSEIGNEMENT PAR LA RECHERCHE

Le projet ENSEIGNEMENT PAR LA RECHERCHE est porté par l’Université de Paris et le Centre de Recherche Interdisciplinaire (CRI).

CONTEXTE & OBJECTIFS

Le dépistage sur cellules entières des inhibiteurs de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) est compliqué par la croissance lente de l’agent pathogène et les exigences de bioconfinement. Nous présentons ici un cadre de biologie synthétique pour le dosage des cibles médicamenteuses Mtb dans E. coli modifié.

Nous construisons Target Essential Surrogate E. coli (TESEC) dans lequel une enzyme métabolique essentielle est supprimée et remplacée par un analogue fonctionnel dérivé de Mtb, liant la croissance bactérienne à l’activité de l’enzyme cible.

RÉSULTATS

Le criblage à haut débit d’un modèle TESEC pour la Mtb alanine racémase (ALR) a révélé que le bénazépril était un inhibiteur ciblé.

Les tests biochimiques in vitro ont indiqué un mécanisme non compétitif contrairement à celui des inhibiteurs cliniques de l’ALR.

Il s’agit du premier rapport d’activité antimicrobienne dans un inhi- biteur de l’Angiotensin Converting Enzyme (ACE) approuvé et peut expliquer les données cliniques associant l’utilisation d’inhibiteurs de l’ACE à un risque d’infection Mtb réduit.

Nous établissons l’évolutivité de TESEC pour la découverte de médicaments en caractérisant les souches TESEC pour quatre cibles supplémentaires.

PERSPECTIVES

Le défi de découvrir de nouveaux antibiotiques est à la fois scientifique et économique. Aucun test simple ne peut déterminer si une molécule donnée sera sûre et efficace chez de vrais patients humains. De nombreux candidats-médicaments doivent donc être avancés pour chaque nouvel antibiotique qui arrive sur le marché – un processus risqué et coûteux.

Dans ce travail, nous utilisons la biologie synthétique pour concevoir la bactérie modèle de laboratoire commune E. coli comme outil pour la découverte d’antibiotiques à un stade précoce. Comme preuve de concept, nous avons exprimé une cible médicamenteuse connue contre la tuberculose et découvert un nouvel inhibiteur : le bénazépril.

De nombreuses autres cibles médicamenteuses pourraient être criblées de manière similaire en utilisant le système que nous décrivons. Comme E. coli peut être cultivé en toute sécurité et à moindre coût, cette approche peut aider à réduire les coûts et à rendre la découverte de médicaments plus accessible.

PUBLICATION RÉCENTE

Nadine Bongaerts, Zainab Edoo, Ayan A. Abukar, Xiaohu Song, Sebastián Sosa Carrillo, Ariel B. Lindner & Edwin H. Wintermute. Low-cost drug discovery with engineered E. coli reveals an anti-mycobacterial activity of benazepril. bioRxiv 2021.03.26.437171. https://doi.org/10.1101/2021.03.26.437171.