PROJET THRUST

Ce projet est porté par l’INSERM et l’IRCM

CONTEXTE

Le cancer colorectal est une tumeur maligne de la muqueuse du côlon ou du rectum. Entre 60 et 80 % des cancers colorectaux (CCR) se développent à partir d’une tumeur bénigne. Le risque de transformation de la tumeur bénigne en cancer (adénocarcinome) varie en fonction de la taille et de la composition des cellules qui peuvent présenter une grande hétérogénéité spatio-temporelle. Suite à la résection de la tumeur primaire (chirurgie), 30 à 50% des patients récidivent dans les cinq ans. Il est donc crucial de pouvoir détecter précocément et précisément la maladie minimale résiduelle (MMR) pour permettre un suivi efficace du patient et prévenir la dissémination de métastases. Ceci ne peut se faire qu’à condition de caractériser moléculairement la tumeur d’origine, et donc d’évaluer son hétérogénéité clonale afin de pouvoir suivre correctement ses éventuelles résurgences. Cependant, en raison des limites des biopsies tissulaires, il n’existe actuellement aucun moyen efficace d’évaluer l’évolution moléculaire de la maladie globale au cours de la thérapie. Par conséquent, il est nécessaire de pouvoir disposer d’un test sanguin pour améliorer le confort du patient.

En effet, les cellules tumorales libèrent de l’ADN dans la circulation sanguine, qui peut ensuite être analysé à partir d’une simple prise de sang pour surveiller l’apparition au cours du traitement de multiples clones de résistance (1,2). Les « biopsies liquides » et plus particulièrement l’ADN tumoral circulant (ADNtc) pourrait donc permettre de capturer la complexité de l’hétérogénéité tumorale tout en minimisant les risques et les coûts associés aux patients. Ceci suppose de disposer de tests diagnostiques très performants et d’une grande sensibilité et spécificité. Les tests moléculaires Intplex® mis au point par l’équipe permettront de réaliser ces analyses de suivi longitudinal personnalisé dans le cadre du projet THRuST. En effet, la première validation clinique de l’analyse de l’ADNtc en oncologie a été rapportée par notre équipe et était basée sur la détection par Intplex® des mutations KRAS et BRAF dans le tissu tumoral apparié et le plasma chez les patients CCR (1). IntPlex® est la première méthode multimarqueur unique à analyser l’ADNct. Il bénéficie déjà de 8 ans de développement et de tests, et est renforcé par une récente étude médico-économique démontrant sa faisabilité chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (mCRC) dans un contexte clinique. En plus de la détermination qualitative de la présence de mutations ponctuelles, quatre autres paramètres quantitatifs (détermination de la concentration totale et mutante de l’ADNct, de la charge de mutation et d’un indice de fragmentation) ont été validés cliniquement (3,4). Ils ont montré une grande valeur pronostique dans une cohorte de patients mCRC, élargissant la portée de l’utilisation de l’ADNct comme outil de diagnostic (5).

OBJECTIFS

Ce projet, soutenu par l’union européenne (appel à projet ERA-NET TRANSCAN-2), regroupe au niveau européen 5 partenaires : l’IRCM (Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier), le VHIO (Valle de Hebrón Instituto de Oncología, Barcelone), l’IRCCS (Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Turin), l’ICM (Institut de Cancérologie de Montpellier) et l’ICO (Institut Catala d’Oncologia, Barcelone). Des patients souffrant de CRC au stade III (non métastatique) seront recrutés dans les différents centres cliniques (ICM, IRCC, VHIO, ICO) et suivis sur une période minimale de 3 ans. Après chirurgie et résection de la tumeur primaire, celle-ci sera analysée afin de déterminer les différentes populations clonales qui la composent (par recherche des mutations caractéristiques du CCR et séquençage NGS). Chaque tumeur de chaque patient sera ainsi caractérisée, étiquetée de façon moléculaire. Cette identification tumorale pourra alors être suivie au niveau sanguin par la technique IntPlex®, plus adaptée à une étude longitudinale à partir de prélèvements sanguins. Portant sur près de 450 patients, cette étude permettra d’évaluer la puissance diagnostique, voire pronostique, de la technique IntPlex® dans le cadre de la détection de la MMR, par détection d’une signature moléculaire personnalisée adaptée au patient.

RÉSULTATS

Cette étude longitudinale novatrice donnera un aperçu des changements de mutations somatiques qui conduisent à la progression de la tumeur et à l’évolution de l’hétérogénéité intra- et inter-tumorale. Le suivi de la dynamique temporelle et les variations de fréquence des mutations liées au cancer permettront de concevoir des tests diagnostiques précis pour adapter le traitement ciblé à chaque patient spécifique. Notre approche constituera une preuve de concept sur la possibilité de récupérer des informations quantitatives et qualitatives sur la progression du cancer et l’expansion clonale avec un dosage peu invasif, rapide et rentable qui pourrait être applicable dans les diagnostics standards.

Bien que les méthodologies soient déjà cliniquement validées, ce projet est très novateur et stimulant, et permettrait d’ouvrir la voie à la véritable médecine personnalisée pour les patients CCR ainsi que pour les patients ayant d’autres stades ou d’autres cancers.

PUBLICATIONS RÉCENTES

Thierry et al. Clinical validation of the detection of KRAS and BRAF mutations from circulating tumor DNA. Nature Medicine. 2014 (20).

Di Nicolantonio et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. Journal of clinical oncology. 2008 (26).

Mouliere et al. Multi-marker analysis of circulating cell-free DNA toward personalized medicine for colorectal cancer. Molecular oncology. 2014 (8).

Mouliere et al. Circulating Cell-Free DNA from Colorectal Cancer Patients May Reveal High KRAS or BRAF Mutation Load. Transl Oncol. 2013 (6).

El Messaoudi et al. Circulating DNA as a Strong Multimarker Prognostic Tool for Metastatic Colorectal Cancer Patient Management Care. Clin Cancer Res. 2016 (22).