PROJET STIMULATION DU LIGNAGE

Ce projet est porté par l’INSERM, la Sorbonne Université et l’IHU ICAN

CONTEXTE

Les hormones intestinales produites par les cellules entéroendocrines (CEE), tels que le GLP-1, le GIP et le PYY contribuent à l’homéostasie énergétique, au contrôle de la prise alimentaire et à la sécrétion d’insuline par un effet incrétine. Le renouvellement continu des CEE tout au long de la vie de l’individu, leur permet une adaptation permanente à l’environnement nutritionnel et/ou métabolique. Dans l’intestin adulte, les précurseurs endocrines sont engagés vers une différenciation terminale sous le contrôle d’un réseau complexe de facteurs de transcription qui agissent séquentiellement. Les CEE sont rares et dispersées le long de l’épithélium intestinal, ce qui rend leur étude difficile.

Dans le contexte de maladies métaboliques comme le diabète de type 2 (DT2) et l’obésité, la sécrétion plasmatique d’entérohormones est altérée. Chez le sujet obèse, le remodelage intestinal par le bypass gastrique conduit à amélioration de ces concentrations plasmatiques d’entérohormones accompagnée d’une rémission du DT2 avant même la perte de poids, en partie par des modifications de la sécrétion des entérohormones.

Par ailleurs, les analogues de GLP-1 stabilisés visant à augmenter la sécrétion d’insuline lors du DT2, sont contraignants pour le patient de par leur mode d’administration.

“Le soutien de MSDAVENIR permettra d’obtenir une meilleure connaissance de l’adaptation intestinale du lignage et de la fonction endocrine dans les maladies métaboliques, chez l’Homme. Il est d’un grand intérêt sociétal pour l’obtention de nouvelles cibles thérapeutiques afin de booster la sécrétion d’entérohormones endogènes de manière régulée.“

Dr Agnès RIBEIRO, PhD
Centre de recherche des Cordeliers – UMRS 1138 Team « intestine : nutrition, barrier and diseases »

OBJECTIFS

L’objectif du projet est de proposer des nouveaux candidats pour stimuler la sécrétion endogène d’entérohormones comme le GLP-1. Il est donc nécessaire de comprendre les défauts fonctionnels des CEE dans l’obésité et le DT2.

RÉSULTATS

Nous avons montré que la signature transcriptomique des CEE, obtenue après tri des CEE humaines discrimine les sujets obèses selon leur statut diabétique (Osinski et al, 2020). L’analyse transcriptomique montre que 196 gènes sont différentiellement exprimés entre les sujets obèses diabétiques et les sujets obèses, GNAT3 étant le plus sous exprimé. Il code pour une sous-unité de la gustducine, une protéine G impliquée dans la transduction du goût sucré conduisant à la sécrétion de GLP-1 en réponse aux sucres.

1. Implication de GNAT3, un gène de la transduction du goût sucré, dans l’obésité et le DT2

L’hypothèse est que la diminution de sécrétion de GLP-1 dans les maladies métaboliques est causée par un défaut intestinal de la transduction du goût sucré. Nous montrons que GNAT3 est sous- exprimé dans les CEE de souris rendues obèses et/ou diabétiques par un régime riche en gras. Dans un modèle murin d’amélioration métabolique après chirurgie mimant le bypass gastrique chez l’Homme, nous montrons une sur-expression de GNAT3 dans l’anse alimentaire et une restauration de la sécrétion de GLP-1 en réponse au glucose.

2. Impact de l’obésité et le DT2 sur l’homéostasie cellulaire des CEE et leur réponse aux sucres

Nous avons mis en place un modèle d’entéroïdes humains, permettant de reconstituer ex vivo un épithélium intestinal simplifié à partir de jéjunum de patients obèses et obèses diabétiques. Ils comprennent tous les types cellulaires de l’épithélium, les entérocytes, les cellules muco- sécrétrices et de Paneth et les CEE. De plus, les CEE des entéroïdes sont fonctionnelles car elles sécrètent du GLP-1 en réponse au glucose.

PERSPECTIVES

Nous étudierons sur ce modèle d’entéroïdes de patients obèses et obèses diabétiques, l’impact du DT2 dans l’obésité humaine sur l’homéostasie des cellules épithéliales intestinales et sur leur capacité à répondre aux sucres alimentaires et aux édulcorants. Les connaissances sur la régulation nutritionnelle de l’homéostasie intestinale ouvrent de perspectives thérapeutiques pour le traitement du DT2 chez le patient obèse.

Collaborateurs : Le projet bénéficie de l’expertise du Pr P. Serradas sur le diabète et les CEE et du travail de thèse de L. Le Gléau et C. Osinski, doctorantes. Nous collaborons avec nos collègues de l’unité (C. Rouault), les chirurgiens (Dr. L. Genser) et les cliniciens (Dr C. Amouyal, Pr F. Andreelli, Pr C. Poitou).

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Osinski et al, Type 2 Diabetes is associated with impaired jejunal enteroendocrine GLP-1 cell lineage in human obesity. International journal of Obesity, 2021.

2. Le Gleau et al, Intestinal alteration of α-gustducin and sweet taste signaling pathway in metabolic diseases is partly rescued after weight loss and diabetes remission. American journal of physiology, endocrinology and metabolism, 2021.