PROJET MITOPHAGIE

Le projet MITOPHAGIE est porté par l’INSERM et le CHU de Dijon

CONTEXTE

Les pneumonies infectieuses sont une cause de mortalité importante et constante à travers le monde. Le pneumocoque est le principal agent bactérien causal. Malgré une antibiothérapie le plus souvent adaptée, les formes graves, notamment celles nécessitant le recours à la ventilation mécanique (VM), sont associées à une mortalité élevée, témoignant d’une réponse immune inappropriée de l’hôte.

Les mitochondries jouent manifestement un rôle déterminant dans l’efficacité de l’immunité innée en participant à la production de signaux pro-inflammatoires (e.g., les alarmines mitochondriales telles que l’ADN mitochondrial), à la libération de radicaux libres de l’oxygène et à la régulation de l’inflammation.

La dysfonction mitochondriale est de plus un mécanisme décrit comme responsable de dysfonctions d’organe au cours des infections graves. C’est pourquoi nous nous sommes lancés dans l’évaluation des mitochondries dans différents compartiments dans un modèle de pneumonie à pneumocoque chez le lapin soumis à la VM.

“Avec le soutien de MSDAVENIR, nous espérons pouvoir préciser l’intérêt et la place de nouvelles thérapeutiques adjuvantes à l’antibiothérapie dans la prise en charge de la pneumonie à pneumocoque, cause fréquente de mortalité infectieuse partout dans le monde.”

Pr Pierre Emmanuel CHARLES, MD, PhD, CHU DIJON – INSERM U1231

RÉSULTATS

Nos travaux ont conduit à une première publication1 qui décrit dans quelle mesure l’infection par le pneumocoque en elle-même détermine des anomalies profondes, quantitatives et qualitatives du pool mitochondrial au sein des cellules pulmonaires mais aussi des cellules immunes circulantes, et ce d’autant plus si la VM est appliquée.

Cette dysfonction mitochondriale pourrait expliquer la moindre clearance bactérienne pulmonaire et la mortalité élevée observée chez les animaux ventilés.

Ces résultats doivent être confirmés et complétés par une analyse plus fine de la fonction mitochondriale reposant notamment sur la cytométrie en flux. Ils incitent de plus à la recherche de nouvelles voies thérapeutiques ciblant les mitochondries. Ainsi, nous allons tester prochainement l’intérêt d’un traitement par les cellules souches mésenchymateuses, technique capable notamment de restaurer le pool mitochondrial au sein d’un tissu lésé.

Nous avons le plaisir de vous annoncer qu’une première publication scientifique “Adverse mechanical ventilation and pneumococcal pneumonia induce immune and mitochondrial dysfunctions mitigated by mesenchymal stem cells in rabbits” a été acceptée dans la revue Anesthesiology (in press). Ce travail se poursuit par deux nouveaux projets soutenus par MSDAVENIR qui visent à mieux caractériser l’effet bénéfique des cellules souches mesenchymateuses stromales sur le devenir, la réponse immunitaire et métabolique au cours de la pneumopathie grave.

PUBLICATIONS

1. Blot, M. et al. Mechanical ventilation and Streptococcus pneumoniae pneumonia alter mitochondrial homeostasis. Sci Rep 8, 11718, doi:10.1038/s41598-018-30226-x (2018).

2. Blot M. et al. Adverse mechanical ventilation and pneumococcal pneumonia induce immune and mitochondrial dysfunctions mitigated by mesenchymal stem cells in rabbits. Anesthesiology (in press).