PROJET MI-RIOT 2

Ce projet MI-RIOT est porté par l’INSERM et le CIML

CONTEXTE & OBJECTIFS

L’accumulation de macrophages associés aux tumeurs (TAM) dans les cancers humains a été fortement liée à la progression maligne et au mauvais pronostic. Dans le cadre de ce projet, nous étudierons le rôle des TAM exprimant le CD163 et explorerons leur potentiel comme cibles thérapeutiques en utilisant des nanoparticules lipidiques ciblées (LNP). Le LNP ciblé par l’anticorps CD163 chargé de cytotoxines sera utilisé pour appauvrir spécifiquement le TAM au cours du développement tumoral chez la souris.

Notre objectif est d’obtenir une preuve de concept pour la déplétion ciblée de la TAM en tant qu’approche thérapeutique dans le traitement du cancer. Nous espérons que cela ouvrira la voie à de nouvelles approches thérapeutiques dans le domaine du cancer humain.

RÉSULTATS & PERSPECTIVES

Rôle immunosuppresseur de la TAM CD163+ : Nous avons mis au point une stratégie pour épuiser sélectivement la TAM CD163+ en utilisant des nanoparticules lipidiques cytotoxiques ciblées par des anticorps (CD163-LNP). La déplétion sélective de la TAM CD163+ a réduit de manière significative la croissance des mélanomes, qui était associée au recrutement et à l’activation des cellules T CD4+ et CD8+.

Ces expériences ont montré que les TAM CD163+ sont spécifiquement associées à la suppression immunitaire dans ce modèle de tumeur.

Nous avons maintenant étendu ces études à la génération de souris CD163-iCre, que nous avons croisées avec des souris Csf1r-lsl-DTR pour l’ablation spécifique de la TAM CD163+. L’ablation génétique de la TAM CD163+ a également induit une régression du mélanome qui a été associée à l’augmentation du recrutement de cellules T CD8 activées. Le phénotypage immunitaire approfondi des mélanomes après déplétion de la TAM CD163+ a montré une augmentation significative du recrutement des monocytes inflammatoires. De plus, le blocage du recrutement des monocytes après déplétion de la TAM CD163+ a empêché l’accumulation de cellules T CD8 activées et a abrogé ces effets thérapeutiques.

Ces études ont confirmé que la TAM CD163+ contribue spécifiquement à la suppression immunitaire dans ces mélanomes, contrairement aux macrophages inflammatoires dérivés de monocytes qui favorisent les réponses immunitaires anti-tumorales.

Les études actuelles explorent les voies de signalisation spécifiques qui régulent les fonctions de ces différentes populations myéloïdes associées aux tumeurs.

PUBLICATIONS

1. Etzerodt A, Moulin M, Doktor TK, Delfini M, Mossadegh-Keller N, Bajenoff M, Sieweke MH, Moestrup SK, Auphan-Anezin N, Lawrence T. Tissue-resident macrophages in omentum promote metastatic spread of ovarian cancer. J Exp Med. In press.

2. Etzerodt A, Tsalkitzi K, Maniecki M, Damsky W, Delfini M, Baudoin E, Moulin M, Bosenberg M, Graversen JH, Auphan-Anezin N, Moestrup SK, Lawrence T. Specific targeting of CD163(+) TAMs mobilizes inflammatory monocytes and promotes T cell-mediated tumor regression. J Exp Med. 2019 Oct 7;216(10):2394-2411.

3. Goossens P, RodriguezVita J, Etzerodt A, Masse M, Rastoin O, Gouirand V, Ulas T, Papantonopoulou O, Van Eck M, Auphan-Anezin N, Bebien M, Verthuy C, Vu Manh TP, Turner M, Dalod M, Schultze JL, Lawrence T. Membrane Cholesterol Efflux Drives Tumor- Associated Macrophage Reprogramming and Tumor Progression. Cell Metab. 2019 Jun 4;29(6):1376-1389.