PROJET IMMANENCE

Le programme IMMANENCE est porté par le Centre de recherche en cancérologie de Toulouse & l’Institut universitaire du cancer de Toulouse – Oncopole

CONTEXTE

600 000 patients dans le monde et 19 000 en France sont diagnostiqués chaque année avec un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (cancer ORL). La majorité des patients présentent une maladie localement avancée au diagnostic, et plus de 50% récidiveront dans les 3 ans. Pour ceux qui connaissent une progression dans les 6 mois après traitement par chimiothérapie à base de sels de platine de la maladie primaire ou de la récidive, la survie médiane ne dépasse pas 6 mois. L’immunothérapie par anticorps anti-PD-1/PD-L1 pour le traitement des cancers ORL réfractaires au platine a montré une prolongation de la survie globale et a conduit à l’inclusion de l’immunothérapie dans la prise en charge de ces cancers. Malgré cette avancée majeure, seule une proportion des patients répond à l’immunothérapie. Dans le but de contribuer à l’appréciation des mécanismes de résistance des cancers ORL à l’immunothérapie, le projet IMMANENCE a le double objectif :

• de comprendre les réseaux complexes d’épuisement lymphocytaire au site tumoral,
• d’analyser la réponse T spécifique de l’ensemble des antigènes tumoraux exprimés par la tumeur et son rôle dans la réponse aux immunothérapies.

“Avec le concours de MSDAVENIR nous démarrons une exploration approfondie et à large échelle des mécanismes de résistance des cancers ORL aux immunothérapies actuelles qui mènera au développement de combinaisons thérapeutiques nouvelles pouvant augmenter la réponse clinique à l’immunothérapie.”

Pr. Maha AYYOUB & Pr. Jean-Pierre DELORD Centre de recherche en cancérologie de Toulouse
& Institut universitaire du cancer de Toulouse – Oncopole

RÉSULTATS

Par des approches phénotypiques, fonctionnelles et transcriptomiques, nous avons étudié l’expression des points de contrôle immunitaire (PCI), dont PD-1, dans les lymphocytes T CD8 et CD4 au site tumoral, les mécanismes conduisant à leur expression et de la capacité des lymphocytes PCI+ à répondre in vitro aux anticorps bloquants anti- PD-1. Nous avons identifié une population de lymphocytes T CD8 épuisés, spécifiques de la tumeur et répondeurs aux anti-PD-1 in vitro. Nous avons montré que la proportion de ces lymphocytes dans les tumeurs ORL était prédictive de la réponse clinique à l’immunothérapie par blocage de l’axe PD-1/PD-L1 (Balança CC et al., Cancer Immunol Res. 2020). Au vu de leur cytotoxicité directe vis-à-vis des cellules tumorales, les lymphocytes T CD8 ont été au centre des études sur l’immunité adaptative anti-tumorale. Cependant, nos travaux et ceux d’autres laboratoires montrent que des lymphocytes T CD4 spécifiques des antigènes sont présents à des fréquences élevées au site tumoral suggérant leur implication dans la phase effectrice de la réponse anti-tumorale. La caractérisation des lymphocytes T CD4 infiltrant les tumeurs nous a permis d’identifier une population de cellules épuisées, partageant une partie du programme d’épuisement de lymphocytes T CD8. In vitro, le blocage de PD-1 a amélioré l’activation des lymphocytes T CD4 épuisés conduisant à la maturation des cellules dendritiques et à la prolifération des lymphocytes T CD8 anti-tumoraux. Nos données identifient l’épuisement des lymphocytes T CD4 infiltrant la tumeur comme un acteur de la réponse aux PCI (Balança CC et al., JCI Insight 2021).

PERSPECTIVES

Dans la ligne directe des travaux présentés ci-dessus, nous poursuivons :

• la caractérisation des lymphocytes T épuisés spécifiques des anti- gènes tumoraux dans la circulation en vue de leur utilisation comme marqueurs de la réponse à l’immunothérapie,
• et nous avons développé des modèles murins orthotopiques de cancer ORL afin d’investiguer les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent l’acquisition de l’épuisement par les lymphocytes T anti- tumoraux.

Nous avons également commencé les travaux destinés à répondre aux questions posées dans le 2ème objectif du projet. Pour cela, dans le cadre du protocole MINER (Monitor ImmuNothERapy, NCT03514368), nous avons constitué, durant les deux premières années du projet, une cohorte prospective de 25 patients porteurs de tumeurs ORL et traités par anti-PD-1/PD-L1 dont nous avons collecté des échantillons tumoraux avant thérapie, des échantillons sanguins longitudinaux ainsi que les données cliniques. Nous avons séquencé les exomes totaux germinaux et tumoraux ainsi que les ARN tumoraux. Des analyses bio-informatiques en cours permettront de déterminer l’ensemble des antigènes exprimés par la tumeur de chaque patient. Nous allons débuter l’analyse personnalisée de la réponse T spécifique de ces antigènes tumoraux afin de comprendre le rôle de la réponse adaptative T préexistante dans la réponse clinique aux immunothérapies.

PUBLICATIONS

1. Balança C.-C., et al. Dual Relief of T-lymphocyte Proliferation and Effector Function Underlies Response to PD-1 Blockade in Epithelial Malignancies. Cancer Immunology Research. 2020, 8: 869–882.

2. Balança C.-C., et al. PD-1 blockade restores helper activity of tumor-infiltrating, exhausted PD-1hiCD39+ CD4 T cells. JCI Insight. 2021, 6(2):e142513.