PROJET CKDSTOP

Ce projet est porté par l’université Paris Descartes et la fondation Paris Descartes

CONTEXTE

L’incidence croissante de la maladie rénale chronique (MRC) et les conséquences sévères qui y sont associées font de cette affection un enjeu majeur de santé publique. Actuellement 2 millions de personnes en sont atteintes en France et 7 millions en Europe, avec comme conséquences un poids socioéconomique important. La vie des insuffisants rénaux chroniques est détériorée et leur morbi-mortalité est augmentée. Une MRC peut résulter d’atteintes variées du parenchyme rénal qui aboutissent à une réduction du nombre de néphrons fonctionnels. Une fois constituée, la réduction néphronique entraîne, indépendamment de sa cause initiale, une dégradation progressive de la structure et de la fonction des néphrons sains restants. Cependant, la vitesse de progression de la MRC varie considérablement d’un patient à l’autre. Les mécanismes à l’origine de la progression de la MRC ainsi que les facteurs génétiques et environnementaux qui prédisposent les patients à une détérioration plus rapide sont peu connus. La compréhension de la physiopathologie de la progression de la MRC est donc une condition préalable indispensable à l’élaboration de stratégies thérapeutiques et d’outils diagnostic efficaces.

Le projet baptisé CKDSTOP vise à développer des outils innovants (biosenseurs) afin d’identifier de nouveaux gènes et des thérapies susceptibles de moduler l’évolution des maladies rénales chroniques. Deux laboratoires de recherche, plusieurs services de néphrologie européens ainsi qu’un centre de référence des maladies rénales travailleront en étroite interaction pour mener à bien ce projet.

“Le soutien de MSDAVENIR va nous donner les moyens de développer des outils innovants que nous appliquerons à des cohortes uniques de malade en insuffisance rénale chronique, afin de développer de nouveaux tests pronostiques ainsi que des nouvelles stratégies thérapeutiques capables d’améliorer la prise en charge des maladies rénales chroniques. Ce projet permet de mettre des outils issus de la recherche fondamentale au service d’une thématique centrale dans le champ de la néphrologie : l’évolution des maladies rénales chroniques.“

Dr Marco PONTOGLIO & Dr Fabila TERZI, Coordinateurs du projet

OBJECTIFS & RÉSULTATS

1. Identifier les gènes modificateurs qui prédisposent au développement d’une maladie rénale.

À cet égard, nous avons adopté, en tant que paradigme, le cas de la déficience en HNF1B, la cause génétique la plus fréquente de la MRC congénitale chez l’enfant (près de 50% de la MRC). Pour identifier les gènes qui interagissent avec HNF1B nous avons commencé à mettre en place un criblage fonctionnel par CRISPRi avec un biosenseur qui peut mesurer la puissance de HNF1B comme « read-out ». Les lignées cellulaires qui intègrent ce biosenseur viennent d’être établies.

2. Caractériser les modifications épigénétiques qui intègrent l’effet du stress environnemental sur les réseaux moléculaires qui conduisent à la progression de la MRC.

Les modifications épigénétiques seront étudiées dans des cellules rénales en culture primaire provenant des patients atteints d’une MRC d’origine inconnue (près de 25% de tous les cas de MRC). A ce jour, nous avons mis au point toutes les conditions expérimentales nécessaires pour obtenir des cellules rénales de façon non-invasive, c’est-à-dire à partir d’urine du patient. Nous avons pu établir que les cellules proviennent de tous les segments du néphron et maintiennent un certain nombre de marqueurs typiques du segment d’origine.

3. Développer une nouvelle technologie pour cribler des « biblio- thèques pharmacologiques » dans la recherche de nouveaux composés susceptibles de retarder la progression de la MRC.

Dans ce but, nous rechercherons des composés chimiques capables de moduler la voie EGFR et l’activité HNF1B avec l’utilisation de biosenseurs spécifiques pour chaque voie. Nous avons choisi ces deux voies car il a été déjà établi qu’elles jouent un rôle crucial dans la progression de la MRC chez l’homme. Concernant la voie de l’EGFR, les deux biosenseurs susceptibles de prédire, d’une part l’effet délétère du TGF-α, un ligand de l’EGFR, et d’autre part, l’expression de l’EGF, autre ligand de l’EGFR, ont été développés. En parallèle, des études moléculaires menées au laboratoire ont permis d’identifier une kinase que, en aval du TGF-α, médie son effet délétère. De façon intéressante, il existe un composé chimique capable de bloquer l’activité de cette kinase. Son administration à des souris ayant subi une réduction néphronique, s’est avérée capable de prévenir le développent d’une MRC. Il s’agit d’une découverte majeure qui pourrait rapidement porter à une nouvelle thérapie de la MRC. Concernant HNF1B, là aussi, nous avons terminé le développement d’un biosenseur capable de prédire l’activité transcriptionnelle de HNF1B. Le criblage d’une banque de 1580 médicaments déjà approuvés par la « Food and Drug Administration » (FDA) et la « European Medicines Agency » (EMA) a permis d’identifier une classe de médicament qui stimulent significativement l’activité de HNF1B dans des lignées de cellules rénales. L’efficacité de ces médicaments sur les phénotypes engendrés par l’haploinsuffisance de HNF1B est en cours d’étude.

En conclusion, nous anticipons que ce projet conduira au développement de tests diagnostiques et de nouvelles stratégies thérapeutiques capables d’améliorer la prise en charge de la MRC, un enjeu majeur de santé publique.