PROJET CARMMA

Le projet CARMMA est porté par l’INSERM et l’Agence Nationale de la Recherche

CONTEXTE

CARMMA (CARdiac & skeletal Muscle alteration in relation to Metabolic diseases and Ageing) est un consortium regroupant des structures de recherche académiques (AP-HP, INSERM, UPEC et UPMC) et des industriels. Le projet CARMMA repose sur l’hypothèse nouvelle que les comorbidités de l’obésité au premier rang desquelles la cardiomyopathie métabolique, sont associées à une sénescence prématurée du tissu adipeux (TA).

OBJECTIFS

Afin de mieux comprendre le rôle de l’obésité et de la sénescence des adipocytes dans les pathologies cardiovasculaires et le diabète, CARMMA a pour objectif principal de définir les mécanismes par lesquels la sénescence du TA contribue à l’initiation et à la progression des comorbidités cibles de ce projet que sont la cardiomyopathie métabolique et la sarcopénie. CARMMA se concentre en particulier sur les comorbidités cardiaques, métaboliques et musculaires compte tenu de leur fréquence importante et de leur impact sur la qualité de vie des patients atteints d’obésité et de l’impact médicoéconomique de ces pathologies.

RÉSULTATS

Depuis le démarrage du projet (fin 2015), le projet a permis de confirmer dans des modèles murins d’obésité et dans des échantillons humains de TA que l’obésité est bien associée à une sénescence du tissu adipeux en parallèle d’un remodelage pathologique du TA avec fibrose et infiltrat de cellules inflammatoires. Nous avons également mis en évidence un raccourcissement des télomères, marqueur de vieillissement, dans une population de sujets obèses et de patients diabétiques.

Chez les diabétiques sélectionnés pour l’absence de comorbidité et âgés de moins de 50 ans, le raccourcissement des télomères était associé à un taux de dysfonction cardiaque plus important et à des marqueurs de fibrose hépatique. Nous avons par ailleurs démontré que des souris soumises à un régime riche en graisse étaient protégées de la sénescence du TA ainsi que d’une dysfonction myocardique par l’exercice physique (entrainement par natation pendant 4 semaines).

C’est un premier élément dans les objectifs de CARMMA d’établir la preuve de concept que la suppression de la sénescence du TA peut retarder le développement des comorbidités de l’obésité (modèles murins). Nous avons démontré la contribution de la sénescence du TA à la pathophysiologie de la cardiomyopathie métabolique dans le contexte de l’obésité en utilisant des modèles de souris protégées contre la sénescence et soumises à un régime riche en graisse.

Nous avons également identifié un médiateur important dans la sénescence du tissu adipeux et de la dysfonction cardiaque qui nous a conduits à déposer un brevet avec une équipe de chimistes japonais (Université d’Osaka).

Enfin notre consortium a identifié un facteur sécrété par le tissu adipeux qui intéragit avec la matrice collagène et régule la myogenèse (AT-secreted ECM factor that interacts with Collagens and regulates myogenesis). Afin de comprendre les mécanismes cellulaires respon- sables de sénescence du TA, nous avons décidé d’explorer la fonction mitochondriale du tissu adipeux et avons mis au point le protocole d’analyse en utilisant la technique de Seahorse. Nous avons démontré l’existence d’une dysfonction mitochondriale précoce au sein du TA lors de l’instauration d’un régime riche en graisse. Nous avons démontré l’effet bénéfique sur la sénescence du TA de molécules libérant du monoxyde de carbone (CORMs) et de la metformine.

PUBLICATIONS

1. Ernande L. et al. Clinical Implications of Echocardiographic Phenotypes of Patients with Diabetes Mellitus. J Am Coll Cardiol. 2017;70(14):1704-16.

2. Sawaki D. et al. Visceral Adipose Tissue Drives Cardiac Aging Through Modulation of Fibroblast Senescence by Osteopontin Production. Circulation. 2018;138:809-22.