PROJET AUTOGEN

Le projet AUTOGEN est porté par l’INSERM et le CHU de Strasbourg

CONTEXTE & OBJECTIFS

Les maladies auto-immunes, affectant un ou plusieurs tissus/organes/ systèmes, sont des pathologies multifactorielles caractérisées par la perte de tolérance au soi, dont le mécanisme et les déterminants génétiques ne sont pas encore entièrement élucidés chez l’homme et ce malgré (au niveau génétique) de nombreuses études d’associations pan-génomiques à grande échelle (GWAS, Genome-Wide Association Studies).

Le but d’AUTOGEN est de caractériser en détail le « fond génétique » de l’auto-immunité par le séquençage de génomes/exomes et le séquençage en profondeur d’haplotypes complets du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH).

Ce projet a pour finalité d’étudier les réseaux physiopathologiques ainsi que d’identifier des gènes clés et/ou des cibles thérapeutiques qui permettront in fine d’améliorer le diagnostic, le pronostic et le traitement des maladies auto-immunes.

“Grâce au soutien de MSDAVENIR, nous pourrons aborder l’étude génomique des maladies auto- immunes à une échelle inégalée à ce jour.”

Pr Seiamak BAHRAM

Coordinateur du projet AUTOGEN, spécialiste en Immunologie

RÉSULTATS & PERSPECTIVES

L’objectif ultime d’AUTOGEN est de générer une carte génétique et génomique détaillée des MAI et ainsi de résoudre « l’héritabilité cachée » de ces maladies. Le

A ce jour, plus de 500 exomes de cas familiaux ou de phénotypes « extrêmes » de pathologies autoimmunes/dysimmunitaires ont été analysés et 12 nouveaux gènes candidats ont été identifiés (3 publications en préparation).

Au-delà des identifications de nouveaux gènes, les mécanismes phy- siopathologiques ont également été étudiés. Nous avons par exemple analysé l’impact fonctionnel des mutations du gène SRP54 – identifiées par l’équipe du projet AUTOGEN en 2017 – sur le développement de neutropénies congénitales (Juaire et al. 2021; Schurch et al. 2021).

Un autre exemple est la description du rôle clé du récepteur d’aryl d’hydrocarbone dans le contrôle de l’inflammation articulaire dans l’arthrite sévère liée à l’Il-22 (Nehmar et al. 2021).

Enfin, les méthodologies expérimentales développées dans le cadre du projet AUTOGEN ont également pu être appliquées à d’autres pathologies pour notamment décrire un programme génique prolifératif dans la leucémie lymphoïde chronique (Schleiss et al. 2021) et plus récemment pour caractériser la réponse inflammatoire à l’infection à SARS-CoV-2 au niveau multi-omique (Carapito et al. 2021).

PUBLICATIONS

Carapito, R., M. Konantz, C. Paillard, Z. Miao, A. Pichot, M. S. Leduc, … A. Shimamura, E. Bottollier-Lemallaz, E. Westhof, C. Lengerke, B. Isidor and S. Bahram (2017). Mutations in signal recognition particle SRP54 cause syndromic neutropenia with Shwachman- Diamond-like features. J Clin Invest 127(11): 4090-4103.

Juaire, K. D., K. Lapouge, M. M. M. Becker, I. Kotova, M. Michelhans, R. Carapito, K. Wild, S. Bahram and I. Sinning (2021). Structural and Functional Impact of SRP54 Mutations Causing Severe Congenital Neutropenia. Structure 29(1): 15-28 e17.

Schurch, C., T. Schaefer, J. S. Muller, P. Hanns, M. Arnone, A. Dumlin, J. Scharer, I. Sinning, K. Wild, J. Skokowa, K. Welte, R. Carapito, S. Bahram, M. Konantz and C. Lengerke (2021). SRP54 mutations induce congenital neutropenia via dominant-negative effects on XBP1 splicing. Blood 137(10): 1340-1352.

Nehmar, R., L. Fauconnier, J. Alves-Filho, D. Togbe, A. DeCauwer, S. Bahram, M. Le Bert, B. Ryffel and P. Georgel (2021). Aryl hydrocarbon receptor (Ahr)-dependent Il-22 expression by type 3 innate lymphoid cells control of acute joint inflammation. J Cell Mol Med 25(10): 4721-4731.

Schleiss, C., R. Carapito, L. M. Fornecker, L. Muller, N. Paul, O. Tahar, … J. N. Freund, C. Carapito, M. Maumy-Bertrand, S. Bahram, F. Bertrand and L. Vallat (2021). Temporal multiomic modeling reveals a B-cell receptor proliferative program in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 35(5): 1463-1474.

Carapito, R., R. Li, J. Helms, C. Carapito, S. Gujja, V. Rolli, … M. Radosavljevic, J. R. Gulcher, F. Meziani, C. Moog, T. W. Chittenden and S. Bahram (2021). Identification of driver genes for severe forms of COVID-19 in a deeply phenotyped young patient cohort. medRxiv: 2021.2006.2021.21257822.

Georgel, P. (2021). Crosstalk between Interleukin-1beta and Type I Interferons Signaling in Autoinflammatory Diseases. Cells 10(5).