INTERVIEW D’OLIVIER NEYROLLES

Quelle est la situation actuelle de la tuberculose en France et dans le monde ?

La tuberculose est la première cause de mortalité dans le monde due à un agent infectieux unique. Selon le rapport de l’OMS de 2020, qui porte sur les données de 2019, on compte encore 10 millions de cas par an de tuberculose dans le monde et près de 1,5 million de décès, parmi lesquels une grosse proportion de patients co-infectés par la tuberculose et le virus du sida, notamment en Afrique subsaharienne : 1,2 million de décès chez les patients non co-infectés, et plus 210 000 décès chez les patients co-infectés par le VIH.

Cela touche essentiellement les pays en développement. C’est d’ailleurs considéré par l’OMS et par les autorités de santé publique, comme une maladie de la pauvreté ; c’est un marqueur parmi d’autres de la précarité et de la pauvreté. La plupart des cas sont trouvés en Afrique subsaharienne, en Inde, dans les pays en développement d’Amérique du Sud. Mais les pays développés occidentaux ne sont pas épargnés, même si les chiffres sont évidemment plus bas. Cependant, ces chiffres, donnés au niveau national, masquent des disparités considérables entre les différents segments de la population.

En 2019 en France, l’incidence de la tuberculose c’était en moyenne 8 pour 100 000 (soit 5 700 cas recensés officiellement), et une mortalité d’environ 350 dont 290-300 chez des personnes non co-infectées par le VIH et un peu plus de 70 chez les personnes co-infectées par le VIH. Ce sont des chiffres très bas comparativement à l’Inde, avec quasiment à 200 pour 100 000 cas, soit 2,6 millions cas en 2019 avec presque 500 000 décès.

En France, cependant, si on regarde non pas au niveau national mais au niveau plus local, il y a des populations qui sont extrêmement à risque, notamment les populations de migrants récents, les populations précaires et économiquement défavorisées.

Il y a eu une hausse de l’incidence du nombre de cas de tuberculose en Ile de France entre 2015 et 2017-2018 qui a été très notable et qui touchait particulièrement les départements défavorisés, comme par exemple la Seine-Saint-Denis. Même si on regarde une cartographie de Paris, les arrondissements qui concentrent les populations les plus défavorisées ont clairement des incidences de tuberculose plus élevées, à titre d’exemple dans les populations de sans domicile fixe, l’incidence peut atteindre celle qu’on retrouve en Inde.

Avec les phénomènes de migrations, la situation ne va pas s’améliorer avec une augmentation à la fois de l’incidence de la tuberculose et des cas de tuberculose résistantes aux antibiotiques.

Quels sont les enjeux de la recherche liée à cette maladie pour atteindre l’objectif fixé par l’ONU : éradiquer la tuberculose en 2030 ?

Pour arriver à ces objectifs-là, il faut trois choses :

• des tests de diagnostic meilleurs. Paradoxalement, on passe encore à côté de beaucoup de cas de tuberculose alors que les tests diagnostic paraissent simples (un examen des crachats au microscope par exemple mais, ça demande de l’entraînement).

• un vaccin efficace sur l’ensemble des populations. C’est un énorme enjeu parce qu’on n’éradique pas une maladie infectieuse avec des médicaments mais avec un vaccin ; cela a été le cas de la variole et sans doute bientôt de la poliomyélite. On s’est aperçu avec le temps que le BCG protégeait très bien contre les formes infantiles de tuberculose. On a ainsi noté, très rapidement après le déploiement des politiques de vaccination par le BCG, une chute très nette de la mortalité infantile due à la tuberculose et également due à d’autres maladies infectieuses. D’ailleurs, on commence à comprendre maintenant comment cela fonctionne : il est probable que le vaccin BCG induit ce qu’on appelle une immunité croisée contre d’autres pathogènes. Ainsi les enfants mouraient beaucoup moins de tuberculose graves et notamment de tuberculose disséminée, méningée, etc. Ce sont des tuberculoses très graves, qui sont souvent fatales. Cependant on s’est aperçu avec le temps, des décennies plus tard, que ce vaccin ne protégeait pas suffisamment contre la tuberculose pulmonaire chez l’adulte, qui sont les tuberculoses transmissibles. On parle plutôt dans ce cas, d’une efficacité relative.

• réduire les temps de traitement. Pour le traitement des tuberculoses sensibles aux antibiotiques, leur efficacité est excellente, on atteint 90/95% d’efficacité, mais c’est six mois de traitement quotidien. Quand on parle de tuberculose résistante on peut aller jusqu’à 18 ou 24 mois de traitement.

On commence à avoir des stratégies qui permettent d’envisager de réduire le traitement de six mois à quatre mois pour les tuberculoses sensibles.

Il va également falloir trouver un moyen de réduire la durée des traitements des tuberculoses résistantes. Elles représentent 500 000 cas par an dans le monde. Elles sont résistantes soit à la rifampicine soit la rifampicine et l’isoniazide, on parle alors de tuberculose multirésistante.

Il y a également des tuberculoses qu’on appelle ultra résistantes, qui résistent à la rifampicine, à l’isoniazide et à des antibiotiques de seconde ligne. Il existe même des cas de tuberculose qu’on appelle totalement résistantes, que nous n’arrivons pas à traiter et qui sont mortelles dans une majorité des cas.

Il est donc important de trouver de nouveaux traitements. Soit par de nouvelles stratégies utilisant les molécules actuelles ou des dérivés de ces molécules : en combinaisons différentes, dans des séquences différentes, à des moments différents de la maladie. Soit trouver des nouveaux antibiotiques de façon classique, c’est-à-dire des molécules qui ciblent des fonctions essentielles de la bactérie comme le font les antibiotiques actuels. Soit trouver des stratégies alternatives, et là nous rentrons dans le champ du projet Fight-TB.

Quelles sont les perspectives avec le projet Fight TB ?

Pour trouver de nouveaux traitements il faut trouver de nouveaux antibiotiques. Quand on parle d’antibiotiques ce sont des molécules qui bloquent des activités essentielles des bactéries. Par exemple, la transcription de l’ADN en ARN avec la rifampicine ; la réplication de l’ADN, avec les inhibiteurs de gyrase ; la synthèse de l’enveloppe des bactéries. Le problème, c’est que ces fonctions sont tellement essentielles pour la bactérie et la pression est tellement forte quand on traite une bactérie, avec de la rifampicine par exemple, qu’on va rapidement voir émerger des mutations, surtout si le traitement est interrompu et repris successivement, ce qui va favoriser l’émergence de mutants résistants à la molécule.

Si on prend le cas de l’ARN polymérase de la bactérie qui est inhibée par la rifampicine, il va y avoir des mutations aléatoires rendant la réplication très faible mais suffisante pour qu’on ait des bactéries qui vont développer une mutation, qui continueront à faire que l’ARN polymérases mais avec un site d’attachement de la rifampicine qui ne fonctionnera plus. La rifampicine va être inefficace et l’ARN polymérase continuera à fonctionner, donc la bactérie restera très active. Ce sont des « stratégies » des bactéries pour échapper aux traitements. Plus la pression de sélection est forte, plus l’émergence de résistants est rapide. On le voit très bien in vitro, quand on traite des bacilles (Mycobacterium tuberculosis) avec de la rifampicine, au bout de quelques jours ou quelques semaines, on a une chute de plusieurs logarithmes des bactéries dans la culture, mais quelques semaines après, on voit tout de suite émerger des clones qui sont résistants. Ça se passe dans un tube mais ça se passe aussi à une autre échelle chez les patients.

La philosophie du projet Fight-TB, c’est d’envisager des stratégies qui pourraient être complémentaires des antibiotiques. D’une part, cibler les fonctions de la bactérie moins essentielles, de sorte qu’on ait moins d’émergence de clones résistants, c’est ce qu’on appelle les stratégies anti-virulence. C’est à dire qu’on va inhiber des fonctions du pathogènes qui sont requises à un moment donné de l’infection, par exemple l’installation précoce dans le poumon ou bien la survie en hypoxie dans les lésions. Comment fait une bactérie pour respirer en absence d’oxygène ? L’être humain ne sait pas le faire mais les bactéries savent le faire. Comment on peut inhiber cette partie-là de l’infection ? De sorte à avoir des molécules qui vont pouvoir agir sur la bactérie et exercer des pressions de sélection moindre qu’un antibiotique tel que  la rifampicine. Ces questions sont une partie du projet Fight-TB.

L’autre partie, c’est développer des stratégies qui ciblent l’hôte. On va booster un ou plusieurs mécanismes de défense du système immunitaire, soit pour réduire la charge bactérienne, soit pour diminuer l’inflammation. Le problème de la tuberculose, c’est qu’il s’agit d’une maladie due à une bactérie, avec une forte composante inflammatoire qui induit une destruction du tissu pulmonaire due à l’inflammation et à la nécrose. On peut envisager soit de stimuler les défenses antimicrobiennes des cellules de l’hôte, soit de diminuer l’inflammation. Tout ça relève de ce qu’on appelle les thérapies ciblant l’hôte. Voici donc les deux grands axes du projet Fight-TB : trouver des molécules anti-virulence et trouver des molécules qui ciblent l’hôte pour l’aider à se débarrasser mieux du bacille et à limiter l’inflammation pendant l’infection.

« Dans les lésions tuberculeuses, le taux d’oxygène est extrêmement faible, donc les bactéries se retrouvent dans une situation de stress qu’on appelle l’hypoxie où le taux d’oxygène est très très faible (moins de 1%). Les bactéries savent y survivre, soit elles respirent d’autres choses que de l’oxygène ou bien elles se mettent dans des états de dormance, elles diminuent leur état métabolique ce qui fait qu’elles ne se divisent plus. On cherche à comprendre quels sont les mécanismes qui lui permettent d’entrer dans cet état de dormance en absence d’oxygène. Si on arrive à identifier des cibles dans ces mécanismes, on pourra imaginer des molécules qui pourront aller tuer ces bactéries même quand elles dorment.

Côté thérapies ciblant l’hôte, on a identifié des récepteurs immunitaires qui permettent de calmer l’inflammation quand on les stimule.

Est-ce qu’on pourrait, en identifiant des ligands de ces récepteurs, ou en développant des anticorps qui stimuleraient ces récepteurs, réduire l’inflammation dans le poumon, pendant que les antibiotiques vont faire leur travail de nettoyage des bactéries ? ».

Quelles sont les perspectives à moyen-long terme ?

L’objectif c’est d’avoir des molécules, comme des petites molécules synthétiques qu’on identifierait en criblant des banques de molécules ou en synthétisant des analogues. Je mentionnais précédemment des  récepteurs immunitaires, notre équipe de recherche a identifié à ce stade, le ligand naturel d’un de ces récepteurs.

Nous sommes actuellement en train d’identifier, dans ce ligand naturel, la partie qui est reconnue par ce récepteur. Il s’agit très probablement d’un sucre que nous sommes en train d’identifier. Une fois cette étape réalisée, les prochaines étapes seront de travailler avec les chimistes pour fabriquer cette molécule que nous pourrons ensuite étudier in vitro et in vivo pour les tests précliniques avec l’espoir que le projet Fight TB permettra à terme de trouver des molécules avec de vraies perspectives thérapeutiques.