INTERVIEW D’ASIER SÁEZ-CIRIÓN

Qu’est ce qui a motivé la mise en place du projet p-Visconti ?

Aujourd’hui, nous avons à notre disposition multiples possibilités de combinaisons de molécules anti-rétrovirales pour contrôler très efficacement la multiplication du VIH. Les personnes qui vivent avec le VIH, quand elles ont accès à un traitement efficace et dans des délais raisonnables, peuvent mener une vie relativement normale avec une prise de traitement régulière, mais qui doit être gardé à vie. Il reste un certain nombre d’enjeux que l’on ne peut pas résoudre avec ce traitement antirétroviral. Il y a malheureusement encore beaucoup de gens qui n’ont pas accès à ces molécules antirétrovirales et certaines personnes développent encore quelques complications suite à l’infection par le VIH malgré le traitement antirétroviral, en particulier chez les personnes qui ont eu un dépistage tardif et qui n’arrivent pas à commencer un traitement dans les délais les plus convenables. Finalement, le VIH reste caché dans des cellules de l’immunité, et forme des réservoirs viraux que nous ne pouvons pas éliminer avec les traitements antirétroviraux.

Aujourd’hui, il y a une urgence pour trouver de nouvelles approches thérapeutiques qui permettraient d’obtenir :

• soit une éradication de l’infection par le VIH de l’organisme, ce qui implique l’élimination de toutes les cellules infectées de l’organisme et donc pouvoir oublier ce traitement antirétroviral et redevenir une personne non porteuse du VIH ;

• soit une rémission de l’infection par le VIH, c’est-à-dire, diminuer très drastiquement le nombre de cellules infectées et renforcer la réponse du système immunitaire de façon à ce qu’il puisse contrôler ces quelques cellules infectées sans traitement antirétroviral.

C’est dans ce contexte là que, en 2014, nous avons commencé à créer en France, avec l’ANRS, un consortium qui s’appelle RHIVIERA, qui vise à développer des projets et des outils autour de la rémission de l’infection du VIH. Nous avons commencé à parler de rémission du VIH car, en France, dans l’étude VISCONTI, nous avons identifié un groupe de personnes qui avaient débuté un traitement antirétroviral très précocement, dans les semaines qui suivaient leur infection, et qui de façon assez extraordinaire, après quelques années de traitement antirétroviral, avaient interrompu ce traitement et ont réussi à maintenir un contrôle parfait de la multiplication virale. Quand on commence un traitement antirétroviral, la plupart des personnes vont devoir garder ce traitement à vie, sinon le virus réapparaît très rapidement, dans les jours qui suivent une interruption de traitement. Mais il y a quelques personnes qui sont capables, après l’interruption de leur traitement antirétroviral, de contrôler l’infection pendant des années.

Aujourd’hui nous suivons plus de 25 personnes qui sont en rémission. Dans cet état de rémission de l’infection par le VIH la personne est toujours porteuse du virus mais on ne le voit pas dans les tests cliniques classiques. Dans certains cas, cette rémission de l’infection dure depuis près de 20 ans. L’objectif de notre consortium était d’expliquer pourquoi et comment ces personnes contrôlent l’infection par le VIH sans traitement, essayer d’identifier les cellules infectées qui pourraient rester dans l’organisme, la réponse immunitaire qui a été mobilisée au moment de l’interruption du traitement et surtout de trouver de nouvelles approches pour conduire ce même type de réponse chez les autres personnes vivant avec le VIH.

Donc dans le contexte de ce consortium RHIVIERA avec l’ANRS, nous voulions mieux comprendre qui étaient les sujets en rémission. Il y avait plusieurs questions qui se posaient. Nous avions observé que tous les participants à l’étude VISCONTI avaient commencé un traitement dans les quelques semaines qui suivaient leur infection. La première hypothèse était qu’un traitement très précoce pourrait faciliter le contrôle du VIH après l’interruption de traitement. S’il y a une fenêtre d’opportunité, il fallait que nous arrivions à l’identifier pour permettre d’améliorer nos systèmes de dépistage pour commencer un traitement dans ce délai, car le dépistage du VIH se fait souvent beaucoup plus tard que ces quelques semaines qui suivent l’infection. Cependant, il y a plusieurs difficultés pour explorer cette hypothèse. A part les difficultés pour le dépistage précoce, il y a beaucoup de facteurs de confusion comme le mode de contamination, le fond génétique de chaque personne, le type de virus avec lesquels les personnes sont contaminées, le type de traitement antirétroviral reçu, la durée de ce traitement… Nous avions donc besoin d’un système beaucoup plus robuste et standardisé dans notre consortium pour pouvoir tester les différentes hypothèses et comprendre les différentes étapes qui pourraient mener à cette rémission de l’infection par le VIH.

C’est pour cela que nous avons pensé au projet p-VISCONTI. L’idée a été d’étudier des modèles animaux, macaques infectés par le SIV, que l’on connaît très bien et qui miment complètement la physiopathologie de l’infection par le VIH. Le projet p-VISCONTI a permis de suivre l’évolution des macaques infectés par le virus SIV qui ne prenaient pas un traitement antirétroviral ou, qui prenaient un traitement antirétroviral débuté dans les quatre semaines qui suivaient l’infection, ou bien seulement six mois après la date de la contamination.

Quels en sont les principaux objectifs ?

Le premier objectif est de savoir si oui ou non, un traitement qui débute dans les quatre semaines qui suivent l’infection peut avoir un avantage, par rapport à d’autres qui commencent plus tardivement, dans la probabilité de contrôler le virus après l’interruption de traitement.

Le deuxième objectif était de comparer et de suivre l’établissement de réservoirs viraux, la diffusion du virus dans l’organisme à différents niveaux de profondeurs dans les tissus, ce que l’on ne peut pas faire dans les études chez l’Homme, car nous n’avons pas accès à ces types de tissus et de prélèvements.

En parallèle, regarder la maturation, l’évolution des réponses immunitaires, depuis les tous premiers jours qui suivent l’infection. Ce sont des choses que nous ne pouvons pas faire chez les personnes qui vivent avec le VIH car elles sont dépistées au moins quelques semaines après l’infection. Nous avons fait un suivi très approfondi de l’évolution de la réponse immunitaire pour savoir quel était l’impact du traitement précoce versus un traitement plus tardif ; et surtout, quelles réponses allaient être mobilisées au moment des interruptions du traitement, que l’on peut suivre presque en temps réel, avec des analyses qui ont été faits pratiquement tous les jours, dès les interruptions du traitement.

C’est une étude très ambitieuse. Nous voulions utiliser les technologies de dernière génération, dont certaines ont été implémentées et utilisées pour la première fois par nos équipes dans le cadre l’étude p-Visconti. Il fallait mobiliser un nombre d’équipes très conséquent parce qu’il fallait des spécialistes en pharmacologie, en immunologie, en virologie, en génétique, des vétérinaires, des cliniciens ou encore des mathématiciens pour la modélisation. D’autre part notre ambition était de pouvoir maintenir un traitement antirétroviral journalier pendant 24 mois sur un nombre important de sujets. C’est un effort très coûteux et de longue haleine, et qui n’aurait pas pu se faire avec des financements auxquels nous avons accès traditionnellement.

En quoi MSDAVENIR est un soutien important ?

Pour ce projet ambitieux nous avions besoin d’un partenaire et nous avons eu la chance de pouvoir compter sur le soutien de MSDAVENIR depuis le début. Ça nous a apporté les fonds pour pouvoir faire ce projet dont les premières étapes de mise à point ont commencé en 2015. Nous avons pu générer des ressources qui vont bien au-delà de l’objectif de l’essai et qui sont aujourd’hui disponibles pour la communauté, nous avons développé des kits de séparation de cellules, des nouveaux tests et des panneaux pour faire des analyses sur les cellules, sur le virus, etc.

Nous avons pu bénéficier d’un soutien très enthousiaste et encourageant de la part de l’équipe MSDAVENIR. Cet accompagnement qui était mis en place était important pour pouvoir faire les points d’étapes. Aujourd’hui on se trouve dans la phase finale du projet.

Quels sont les principaux résultats et avancées apportés par ce projet ?

Beaucoup de résultats devront être dévoilés dans les mois qui viennent, car les analyses sont toujours en cours, mais c’est un succès extraordinaire. Nous n’aurions pas pu rêver mieux. Nous avons obtenu des données très excitantes. Notamment la confirmation des hypothèses de départ sur l’effet bénéfique du traitement précoce. Nous avons également pu identifier des réponses immunitaires protectrices qui s’optimisent grâce au traitement initié précocement, et se mobilisent après l’interruption du traitement.
Cette première étape du projet nous permet de montrer l’importance de commencer un traitement dans les premières semaines qui suivent l’infection pour pouvoir réussir une rémission de l’infection par le VIH. Nous savons que cela ne va pas suffire pour tout le monde. Mais en parallèle, toutes les autres informations nous permettent d’identifier les réponses immunitaires qu’il faudrait mobiliser par d’autres approches complémentaires.

En parallèle, nous avons également pu développer l’étude d’un modèle de contrôle naturel de l’infection. Il s’agit de sujets qui contrôlent l’infection sans jamais avoir eu besoin d’un traitement antirétroviral. Nous avons pu suivre depuis le début, des animaux qui ont contrôlé naturellement et d’autres qui n’ont pas contrôlé l’infection. C’est très enthousiasmant car nous avons pu suivre l’évolution d’une réponse cellulaire spécifique qui est relayée par des cellules T CD8 cytotoxiques, et avons identifié des caractéristiques de ces cellules qui apparaissent très tôt chez les sujets qui vont contrôler naturellement l’infection. Ca nous donne des pistes thérapeutiques importantes. Ces données ont été publiées dans Cell reports (Passaes et al Cell Reports 2020 (https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108174) et Nature Metabolism (Angin et al Nature Metabolism 2019 (https://doi.org/10.1038/s42255-019-0081-4)

Par la suite, sur la base de toute la structure qui a été montée pour l’étude p-Visconti et avec l’ensemble des informations que nous avons à ce jour, notre objectif est d’entamer des études précliniques et cliniques avec des pistes thérapeutiques que l’on a commencé à tester dans le laboratoire, afin de mobiliser ces réponses immunitaires que l’on sait aujourd’hui importantes pour le contrôle de l’infection, qu’elle soit en l’absence complète de traitement antirétroviral ou après l’interruption d’un traitement précoce.

Au delà de ces avancées scientifiques, peut-on tirer un bilan plus large ?

Le travail qui a été fait pendant le déroulement de ce projet a permis déjà à deux jeunes chercheurs de soutenir leur thèse sur la base des résultats de l’étude p-VISCONTI , à une jeune chercheuse d’être titularisée à un poste d’ingénieure en recherche et on a créé des infrastructures et des conditions qui ont permis aussi de lever des fonds pour d’autres projets. L’étude p-VISCONTI a donné un socle pour tout ce qui est développement humain, technique et scientifique.